Меню Рубрики

Адренокортикотропный гормон механизм действия

На что влияет адренокортикотропный гормон

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) вырабатывают клетки передней доли гипофиза. «Команду» на его синтез отдает гипоталамус при помощи кортиколиберина (кортикотропного рилизинг-фактора). Для АКТГ органом-мишенью являются надпочечники. Он стимулирует активность коркового слоя и образование кортизола, кортизона и кортикостерона.

При его участии синтезируются и поступают в кровь мужские половые гормоны (андрогены) и женские (прогестерон и эстроген). Незначительно влияет на уровень адреналина, норадреналина и дофамина, функцию мозгового слоя надпочечных желез.

Скорость синтеза АКТГ зависит от концентраций кортизола в крови. Внешним фактором, который могут усилить секрецию гормона, является стресс – сильная боль, переохлаждение, эмоциональные и физические перегрузки, голод или снижение уровня сахара в крови при введении инсулина.

Если гормон образуется в избытке (например, при новообразовании в гипофизе), то возникает гиперкортицизм – кора надпочечников продуцирует слишком много кортизола. Патология носит название болезни Иценко-Кушинга. Недостаток АКТГ тормозит образование кортизола и приводит к низкой функции надпочечников. У пациентов падает давление, темнеет кожа, снижается аппетит, отмечается потеря веса, возможно наступление коматозного состояния.

Основная точка приложения АКТГ – это надпочечники, а именно их пучковая зона коркового слоя. При интенсивном воздействии гормон может вызывать ее разрастание, увеличение размера и веса надпочечных желез, повышенное накопление в них холестерина, пантотеновой и аскорбиновой кислоты. Возрастает выделение кортизола в кровь.

Вненадпочечниковые свойства:

  • выведение жира из подкожной клетчатки;
  • обеспечение расщепления липидов и использование образованных жирных кислот для производства энергии;
  • повышение выделения инсулина и гормона роста;
  • накопление в мышцах запасов глюкозы в виде гликогена;
  • усиление пигментной окраски кожи (стимулирует меланоциты);
  • торможение воспалительных процессов;
  • улучшение памяти, обучения, появление мотивации к деятельности;
  • способствует восстановлению костей при переломах;
  • стимулирует образование новых кровеносных сосудов.

Признаки и симптомы для назначения обследования:

  • ожирение с лунообразной формой лица, высыпания угрей на коже, растяжки с фиолетовым оттенком;
  • усиленный рост волос на теле, лице, нерегулярные менструации;
  • мышечная слабость, низкое давление и резкое похудение без смены стиля питания;
  • снижение глюкозы в крови, повышение уровня кальция и калия;
  • преждевременное появление месячных у девочек и рост волос на ногах, по средней линии живота, около сосков;
  • быстрое половое развитие у мальчиков, увеличение наружных половых органов, потемнение кожи мошонки.

Низкое давление

Подготовка к анализу включает:

  • полный физический и эмоциональный покой;
  • ограничение кофеина, отказ от алкоголя;
  • легкий ужин за 10 часов и более до сдачи анализа;
  • за три часа не курить.

Если надпочечники вырабатывают мало кортизола, то АКТГ возрастает в 1,5-2 раза. Такое состояние называется болезнью Аддисона. Вторая причина – опухоль (аденома) передней доли гипофиза, развивается синдром гиперкортицизма, болезнь Иценко-Кушинга. Иногда провоцируют повышение опухоли в матке, легких и кишечнике, а также некоторые препараты и другие заболевания, при которых активно продуцирует АКТГ.

Патологически низкие показания бывают, если:

  • длительное лечение кортикостероидами;
  • вторичная недостаточность надпочечников;
  • синдром Иценко-Кушинга;
  • опухоли надпочечников;
  • низкая активность гипофиза (гипопитуитаризм).

Читайте подробнее в нашей статье об адренокортикотропном гормоне.

За что отвечает адренокортикотропный гормон

Этот гормон вырабатывают клетки передней доли гипофиза. «Команду» на его синтез отдает гипоталамус при помощи кортиколиберина (кортикотропного рилизинг-фактора). Для АКТГ органом-мишенью являются надпочечники. Он стимулирует активность коркового слоя и образование кортизола, кортизона и кортикостерона.

При его участии также синтезируются и поступают в кровь мужские половые гормоны (андрогены) и женские (прогестерон и эстроген). Незначительно влияет на уровень адреналина, норадреналина и дофамина, функцию мозгового слоя надпочечных желез.

Скорость синтеза АКТГ зависит от концентраций кортизола в крови. Если она низкая, то гипоталамус усиленно образует кортиколиберин, а гипофиз – кортикотропин. Как только уровень кортизола становится достаточным для обеспечения потребности организма в нем, выделение АКТГ останавливается.

Внешними факторами, которые могут усилить секрецию гормона является стресс – сильная боль, переохлаждение, эмоциональные и физические перегрузки, голод или снижение уровня сахара в крови при введении инсулина.

Если гормон образуется в избытке (например, при новообразовании в гипофизе), то возникает гиперкортицизм. То есть кора надпочечников продуцирует слишком много кортизола. Такая патология носит название болезни Иценко-Кушинга. Она сопровождается отложением жира на туловище, лунообразным лицом, повышением давления и содержания сахара в крови, низким иммунитетом.

Недостаток АКТГ тормозит образование кортизола и приводит к низкой функции надпочечников. У пациентов падает давление, темнеет кожа, снижается аппетит, отмечается потеря веса, при действии стресса возможно наступление коматозного состояния.

А здесь подробнее о том, что будет после удаления аденомы гипофиза.

Функции и механизм действия АКТГ

Основная точка приложения АКТГ – это надпочечники, а именно их пучковая зона коркового слоя. При интенсивном воздействии этот гормон может вызывать ее разрастание, а также увеличение размера и веса надпочечных желез, повышенное накопление в них холестерина, пантотеновой и аскорбиновой кислоты.

Эти соединения важны для последующего производства гормонов. АКТГ также стимулирует синтез белка и ДНК, активируя ферменты, принимающие участие в их образовании. За счет этих реакций возрастает выделение кортизола в кровь.

АКТГ имеет и вненадпочечниковые свойства. К наиболее значимым относятся:

  • выведение жира из подкожной клетчатки;
  • обеспечение расщепления липидов и использование образованных жирных кислот для производства энергии;
  • повышение выделения инсулина и гормона роста;
  • накопление в мышцах запасов глюкозы в виде гликогена;
  • усиление пигментной окраски кожи (стимулирует меланоциты);
  • торможение воспалительных процессов;
  • улучшение памяти, он также помогает обучению и появлению мотивации к деятельности;
  • способствует восстановлению костей при переломах;
  • стимулирует образование новых кровеносных сосудов.

Кому нужно пройти исследование

Врач может рекомендовать пройти исследование уровня АКТГ при таких симптомах:

  • ожирение с лунообразной формой лица, высыпания угрей на коже, растяжки с фиолетовым оттенком;
  • усиленный рост волос на теле, конечностях, лице и нерегулярные менструации;
  • мышечная слабость, низкое давление и резкое похудение без смены стиля питания;
  • снижение глюкозы в крови, повышение уровня кальция и калия;
  • преждевременное появление месячных у девочек и рост волос на ногах, по средней линии живота, около сосков;
  • быстрое половое развитие у мальчиков, увеличение наружных половых органов, потемнение кожи мошонки.

Подготовка к анализу

До исследования за сутки нужен полный физический и эмоциональный покой, применение медикаментов согласуется с лечащим врачом. Питание может быть обычным, но напитки с кофеином следует ограничить, а от алкоголя отказаться. Ужин до диагностики должен быть легким, а перерыв в приемах пищи – не менее 10 часов. За 3 часа не рекомендуется курение. Без соблюдения этих правил результаты получаются недостоверными.

Кроме этого, нужно учитывать, что адренокортикотропный гормон относится к крайне нестабильным веществам. Если кровь не разделить на клеточные элементы и плазму, а последнюю сразу не поместить в холод, то анализ провести будет невозможно или его результат будет не точным. Поэтому рекомендуется пройти диагностику повторно через неделю.

Показатели у женщин и мужчин

После получения итоговых показателей их сравнивают с принятыми за норму значениями. Уровень адренокортикотропина обычно измеряют вместе с кортизолом крови, половыми или другими гормонами гипофиза.

Норма

У здорового человека концентрация АКТГ находится в пределах от 5 до 45 пг в 1 мл. На результат могут оказывать влияние такие факторы:

  • день менструального цикла (оптимально на шестой или седьмой);
  • время суток (с 7 до 8 утра максимальная, а к 21 часу достигает минимума);
  • беременность;
  • смена часовых поясов (для восстановления нормального уровня нужно не менее недели);
  • стресс – боль, холод, физическое перенапряжение, волнения, тревога, испуг.

Повышен

Если надпочечники вырабатывают мало кортизола, то АКТГ возрастает в 1,5-2 раза. Такое состояние называется болезнью Аддисона. Она возникает при аутоиммунных нарушениях или тяжелой туберкулезной инфекции. Вторая причина – это опухоль (аденома) передней доли гипофиза, которая усиленно вырабатывает АКТГ. У больных развивается синдром гиперкортицизма, болезнь Иценко-Кушинга.

Повышение концентрации гормона встречается и при новообразованиях вне надпочечников, если они способны синтезировать соединения, похожие на АКТГ по структуре и функциям. Такие опухоли бывают в матке, легких и кишечнике. К более редким причинам относится:

  • инсулинотерапия;
  • введение синтетического аналога АКТГ;
  • применение Верошпирона или препаратов с эстрогенами, амфетамина, алкоголя, Преднизолона;
  • врожденное увеличение надпочечников (гиперплазия);
  • синдром Нельсона (бывает при двустороннем удалении надпочечников);
  • травматические повреждения, обширные операции.

Понижен

К патологическим состояниям, которые приводят к низким показателям, относятся:

  • длительное лечение кортикостероидами (Гидрокортизон и аналоги);
  • вторичная недостаточность надпочечников;
  • синдром Иценко-Кушинга;
  • опухоли надпочечников;
  • низкая активность гипофиза (гипопитуитаризм).

А здесь подробнее об адреногенитальном синдроме.

Адренокортикотропный гормон продуцируют клетки гипофиза при снижении концентрации кортизола в крови, стрессе, в ответ на поступление кортиколиберина гипоталамуса. Под его действием изменяются обменные процессы и образование половых гормонов, ускоряется половое созревание у детей.

Недостаточное поступление в кровь приводит к нарушению работы надпочечников, дефициту кортизола, что проявляется низким давлением потемнением кожи, похудением. Избыточное повышение концентрации вызывает гиперкортицизм с ожирением, гипертензией, избыточным оволосением, изменениями менструального цикла.

Читайте также:  Тест на гормоны щитовидной железы при беременности

Полезное видео

Смотрите на видео об АКТГ при феохромоцитоме:

Провоцировать нарушение работы гипофиза могут многие факторы. Признаки не всегда явные, а симптомы больше схожи на проблемы со стороны эндокринологии у мужчин и женщин. Лечение комплексное. Какие нарушения связаны с работой гипофиза?

Довольно опасный синдром Нельсона обнаружить не так просто на начальном этапе роста опухоли. Симптомы также зависят от размера, но главный признак вначале — изменение цвета кожи на коричнево-фиолетовый. При нехватке какого гормона образуется?

Преимущественно недостаточность гипофиза возникает у пожилых, но бывает врожденная или приобретенная у детей, послеродовая. Также выделяют тотальную, парциальную, первичную и вторичную. Диагностика синдрома гипопитуитарима включает анализ на гормоны, МРТ, КТ, рентген и прочие. Лечение — восстановление функции гормонами.

Нередко после удаления аденомы гипофиза возникают осложнения, самые частые — потеря нюха, несахарный диабет, болит голова. Состояние после операции зависит от индивидуальной переносимости наркоза, степени разрастания органа. Больным требуется восстановление и реабилитация, МРТ для подбора лечения.

Проявляется адреногенитальный синдром еще до рождения на УЗИ. Имеет три формы — сольтеряющу, вирильную и неклассическую. Симптомы у мальчиков — увеличение мошонки, пениса. У девочек — большой клитор. Симптомы у новорожденных корректируют операцией, лечение на протяжении всей жизни. Диагностика и скрининг проводятся во время беременности и после родов.

источник

Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы

К гормонам гипофизарно-надпочечниковой системы относят адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирующий активность коркового слоя надпочечников, и глюкокортикоиды (кортикостероиды), синтезируемые в этом корковом слое. Определение количества гормонов этой системы используется для диагностики причин и понимания патогенеза различных заболеваний.

Проопиомеланокортин представляет собой пептид, включающий 254 аминокислоты. При его гидролизе в клетках переднего и промежуточного гипофиза образуется ряд гормонов: α-, β-, γ-меланоцитстимулирующие гормоны, адренокортикотропный гормон, β-, γ-липотропины, эндорфины, мет-энкефалин.

Адренокортикотропный гормон

Строение

Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II, катехоламины. У АКТГ также имеется собственная суточная ритмичность — максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в полночь.

Уменьшают : глюкокортикоиды (обратная отрицательная связь).

Механизм действия

Мишени и эффекты

В жировой ткани стимулирует липолиз.

В надпочечниках (главным образом, в сетчатой и пучковой зонах) стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани, активирует синтез холестерола de novo и его получение из эфиров, усиливает синтез прегненолона.

Патология

Гипофункция

Возможна при гипофизарной недостаточности, сопровождается снижением активности коры надпочечников.

Гиперфункция

Проявляется болезнью Иценко-Кушинга – симптомы гиперкортицизма (см ниже) и специфичные симптомы:

  • активациялиполиза,
  • увеличение пигментации кожи из-за частичного меланоцитстимулирующего эффекта, благодаря чему появился термин «бронзовая болезнь».

Глюкокортикоиды

Строение

Глюкокортикоиды являются производными холестерола и имеют стероидную природу. Основным гормоном у человека является кортизол.

Строение глюкокортикоидов

Синтез

Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон подвергается окислению 17-гидроксилазой по 17 атому углерода. После этого в действие последовательно вступают еще два значимых фермента: 21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза . В конечном итоге образуется кортизол.

Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормона.

Уменьшают : кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия

Мишени и эффекты

Мишенью является лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая, костная и мышечная ткани, печень.

Белковый обмен

  • значительное повышение катаболизма белков в лимфоидной, эпителиальной, мышечной, соединительной и костной тканях,
  • в печени в целом стимулирует анаболизм белков (например, ферменты трансаминирования и глюконеогенеза),
  • стимуляция реакций трансаминирования через синтез аминотрансфераз, обеспечивающих удаление аминогрупп от аминокислот и получение углеродного скелета кетокислот,

Углеводный обмен

В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:

  • усиление мощности глюконеогенеза из кетокислот за счет увеличения синтеза фосфоенолпируват-карбоксикиназы,
  • увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы.
  • снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.

Липидный обмен

  • стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы, что усиливает эффект АКТГ, СТГ, глюкагона, катехоламинов, т.е. кортизол оказывает пермиссивное действие (англ. permission — позволение).

Водно-электролитный обмен

  • слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,
  • потеря воды в результате подавления секреции вазопрессина и излишняя задержка натрия из-за увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

  • увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань,
  • повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,
  • подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эйкозаноидов посредством уменьшения транскрипции ферментов фосфолипазы А2 и циклооксигеназы.

Другие эффекты

Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, и регуляцию сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

Инактивация кортизола

Деактивация кортизола, как и других стероидных гормонов, происходит в печени. Суть реакций заключается

  • в восстановлении двойной связи в А-кольце и оксогруппы в 3-м положении,
  • в отщеплении радикала от 17-го атома углерода,
  • в конъюгации ОН-групп с серной или глюкуроновой кислотами с образованием гидрофильных соединений.

В результате деактивации образуются разнообразные соединения с резко пониженной гормональной активностью или совсем лишенные таковой.

Патология

Гипофункция

Первичная недостаточность – болезнь Аддисона проявляется:

  • гипогликемия,
  • повышенная чувствительность к инсулину,
  • анорексия и снижение веса,
  • слабость,
  • гипотензия,
  • гипонатриемия и гиперкалиемия,
  • усиление пигментации кожи и слизистых (компенсаторное увеличение количества АКТГ, обладающего небольшим меланотропным действием).

Вторичная недостаточность возникает при дефиците АКТГ или снижении его эффекта на надпочечники – возникают все симптомы гипокортицизма, кроме пигментации.

Гиперфункция

Первичная – синдром Кушинга (синдром гиперкортицизма, стероидный диабет) проявляется:

  • снижение толерантности к глюкозе – аномальная гипергликемия после сахарной нагрузки или после еды,
  • гипергликемия из-за активации глюконеогенеза,
  • ожирение лица и туловища (связано с повышенным влиянием инсулина при гипергликемии на жировую ткань) – буйволиный горбик, фартучный (лягушачий) живот, лунообразное лицо,
  • глюкозурия,
  • повышение катаболизма белков и повышение азота крови,
  • остеопороз и усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани,
  • снижение роста и деления клеток – лейкопения, иммунодефициты, истончение кожи, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
  • нарушение синтеза коллагена и гликозаминогликанов,
  • гипертония благодаря активации ренин-ангиотензиновой системы.

Вторичная – болезнь Иценко-Кушинга (избыток АКТГ) проявляется схоже с первичной формой.

источник

Адренокортикотропный гормон

Содержание

Адренокортикотропный гормон [ править | править код ]

В этой статье описаны и адренокортикотропный гормон (АКТГ), и кортикостероиды, поскольку в основе физиологического и фармакологического действия АКТГ лежит стимуляция секреции кортикостероидов. Синтетические аналоги АКТГ используют главным образом в диагностике для оценки функции коры надпочечников. С лечебной же целью вместо АКТГ, как правило, применяют синтетические аналоги кортикостероидов.

Кортикостероиды, как и их синтетические аналоги, различаются по действию на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) и водно-электролитный баланс (минералокортикоидная активность). Эти препараты в физиологических дозах применяют для заместительной терапии при нарушениях эндогенной продукции кортикостероидов. Кроме того, глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием, поэтому их часто назначают при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Поскольку кортикостероиды влияют почти на все органы и системы, их применение и отмена чреваты серьезными, иногда даже смертельными осложнениями. Перед началом кортикостероидной терапии необходимо в каждом случае тщательно взвесить все ее преимущества и опасности.

Кроме того, в этой главе рассматриваются препараты, ингибирующие различные реакции синтеза кортикостероидов и тем самым меняющие характер секреции этих гормонов, а также синтетический стероид мифепристон (см. также гл. 58) — блокатор глюкокортикоидных рецепторов. Антагонисты альдостерона описаны в гл. 29, а гормональные противоопухолевые средства — в гл. 52.

Историческая справка [ править | править код ]

На важную роль надпочечников впервые указал Аддисон, который в 1849 г. представил Медицинскому обществу Южного Лондона описание смертельного заболевания, возникающего у человека при поражении этих желез. Вскоре после публикации этих данных (Addison, 1855) Броун-Секар показал, что двусторонняя адреналэктомия вызывает гибель лабораторных животных. Позднее было установлено, что для выживания необходимо именно корковое, а не мозговое вещество надпочечников, причем кора надпочечников регулирует как углеводный обмен, так и водно-электролитный баланс. Из коры надпочечников было выделено много различных стероидов. Изучение строения глюкокортикоидов позволило синтезировать кортизон — первый фармакологически активный глюкокортикоид, который удалось получить в больших количествах. В дальнейшем Тейт и сотрудники выделили и охарактеризовали другой кортикостероид, альдостерон, обладающий мощным влиянием на водно-электролитный баланс (и поэтому названный минералокортикоидом). Выделение двух разных кортикостероидов, регулирующих соответственно углеводный обмен и водно-электролитный баланс, привело к пониманию того, что кора надпочечников состоит из двух достаточно независимых друг от друга отделов: наружной зоны, продуцирующей минералокортикоиды, и двух внутренних зон, продуцирующих глюкокортикоиды и слабые анарогены.

Исследование кортикостероидов сыграло также ключевую роль в выяснении эндокринной функции аденогипофиза. Еще в 1912 г. Кушинг описал больных с гиперфункцией коры надпочечников, установив позднее, что причиной этого заболевания явилась базофильная аденома гипофиза (Cushing, 1932). Так была обнаружена связь между функциями аденогипофиза и надпочечников. Выделение и очистка АКТГ (Astwood et al., 1952) позволили выяснить его химическую структуру. Затем было показано, что именно АКТГ поддерживает структурную целость и функциональную активность внутренних зон коры надпочечников. Позднее была выявлена роль гипоталамуса в регуляции функции гипофиза, причем предполагалось, что гипоталамус продуцирует растворимый фактор, стимулирующий секрецию АКТГ (Harris, 1948). Эти исследования завершились расшифровкой структуры кортиколиберина — гипоталамического пептида, регулирующего секрецию АКТГ в гипофизе (Vale et al., 1981).

Читайте также:  Влияние гормона роста на спермограмму

Вскоре после появления синтетического кортизона был обнаружен мощный лечебный эффект глюкортикоидов и АКТГ при ревматоидном артрите (Hench et al., 1949), что открыло путь для широкого применения глюкортикоидов в клинике (см. ниже).

АКТГ [ править | править код ]

Адренокортикотропный гормон АКТГ человека — пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков (рис. 60.1). Удаление даже одной аминокислоты из N-концевого участка молекулы существенно снижает биологическую активность АКТГ, тогда как удаление нескольких аминокислот из С-концевого участка почти не сказывается на активности. Подробные исследования зависимости эффектов АКТГ от его строения показали, что участок из четырех основных аминокислот в положениях 15— 18 обеспечивает высокое сродство гормона к рецептору, а аминокислоты, занимающие положения 6—10, необходимы для активации этого рецептора (Imura, 1994). Как отмечалось в гл. 23 и схематически изображено на рис. 60.1, АКТГ синтезируется в составе более крупного белка-предшественника — проопиомеланокортина. АКТГ освобождается под действием фермента прогормон-конвертазы 1, расщепляющей молекулу белка-предшественника рядом с двумя основными аминокислотами. У человека обнаружена мутация приводящая кдефекту этого фермента и нарушениюрас-щепления проопиомеланокортина, что проявляется надпочечниковой недостаточностью. Такие больные страдают также ожирением в детстве, вторичным гипогона-дизмом и сахарным диабетом (Jackson et al., 1997), что свидетельствуетосуществовании и других мишеней прогормон-конвертазы 1. Из проопиомеланокортина образуется не только АКТГ, но и такие биологически важные пептиды, как эндорфины, липотропины и МСГ. Влияние на кору надпочечников. АКТГ действует на кору надпочечников, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, минералокортикондов и слабых андрогенов (андро стендиона и дегидроэпиандростерона); последние могут превращаться в более активные андрогены в периферических тканях. Гистологически кору надпочечников разделяют на три зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую С функциональной же точки зрения целесообразнее вы делять два отдела: наружную (клубочковую) зону, продуцирующую минералокортикоид альдостерон, и внутренние (пучковую и сетчатую) зоны, секретирующие глюкокортикоиды и андрогены (рис. 60.2). В настоящее время выяснено, почему в разных зонах коры надпочечников образуются разные стероидные гормоны. Клетки наружной зоны содержат ангиотензиновые рецепторы и 18-гидроксилазу — фермент, катализирующий последние реакции синтеза минералокортикоидов. Клетки же внутренних зон лишены ангиотензиновых рецепторов, но содержат 17а-гидроксилазу и 11β-гидроксилазу, катализирующие образование глюкокортикоидов.

Удаление аденогипофиза приводит к атрофии внутренних зон коры надпочечников и резкому снижению продукции глюкокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Наружная же зона, хотя и отвечает на введение АКТГ кратковременным усилением продукции минералокортикоидов, регулируется в основном ангиотензином II и внеклеточным калием (гл. 31) и после удаления гипофиза не атрофируется. При длительном повышении уровня АКТГ содержание минералокортикоидов в крови вначале возрастает, но вскоре нормализуется («минералокортикоидное ускользание»).

Длительное повышение уровня АКТГ (будь то вследствие многократного введения его высоких доз или избыточной эндогенной продукции) приводит к гиперплазии и гипертрофии внутренних зон коры надпочечников с гиперпродукцией кортизола и надпочечниковых андрогенов. Гиперплазия надпочечников сильнее всего выражена при врожденных дефектах стероидогенеза, когда из-за нарушения синтеза кортизола уровень АКТГ повышен постоянно.

Механизм действия [ править | править код ]

АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников. Особенности секреции стероидных гормонов не известны. Поскольку в надпочечниках они почти не накапливаются, полагают, что эффект АКТГ реализуется преимущественно через ускорение их синтеза. Как и большинство пептидных гормонов, АКТГ взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами. Клонирование и определение нуклеотидной последовательности гена человеческого рецептора АКТГ показало, что он принадлежит к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, и по структуре очень близок к рецептору МСГ (Cone and Mountjoy, 1993). Действуя через Gj-белок, АКТГ активирует аденилатциклазу и увеличивает в клетках содержание цАМФ, который служит непременным вторым посредником большинства, если не всех, эффектов АКТГ в надпочечниках. Наследственные дефекты рецептора АКТГ проявляются синдромами резистентности к этому гормону (Clark and Weber, 1998).

Реакция клеток коры надпочечников на АКТГ имеет две фазы: в основе быстрой фазы, которая продолжается несколько секунд или минут, лежит увеличение доставки холестерина (исходного субстрата) к соответствующим ферментам, а медленная фаза, занимающая от нескольких часов до нескольких суток, связана преимущественно с усилением экспрессии ферментов стероидогенеза. Пути синтеза стероидов и строение основных промежуточных и конечных продуктов стероидогенеза в коре надпочечников человека показаны на рис. 60.3.

Скорость образования стероидных гормонов лимитируется реакцией превращения холестерина в прегненолон, которая катализируется ферментом 20,22-десмолазой. Большинство ферментов стероидогенеза, включая 20,22-десмолазу, принадлежат к суперсемейству цитохрома Р450. К этому суперсемейству относятся и группа микросомальных ферментов печени, играющая важную роль в метаболизме ксенобиотиков (таких, как лекарственные средства и вредные вещества), а также ферменты синтеза витамина D, желчных и жирных кислот, простагландинов и биогенных аминов (гл. 1). Скорость синтеза стероидных гормонов зависит от доставки субстрата (холестерина) к 20,22-десмолазе, локализованной на внутренней мембране митохондрий.

Холестерин — исходный субстрат стероидогенеза в коре надпочечников — поступает из многих источников. Такими источниками служат: 1) поглощение клетками холестерина и его эфиров с помощью рецепторов ЛПНП и ЛПВП, 2) высвобождение холестерина из запасенных в клетке эфиров холестерина при активации холестеринэстеразы, 3) синтез холестерина.

Механизм, посредством которого АКТГ стимулирует транспорт холестерина в митохондриальный матрикс, не совсем понятен. Известно несколько предполагаемых посредников этого процесса: фосфопротеид с молекулярной массой 30 ООО, синтез которого АКТГ индуцирует во всех тканях, где протекает стероидогенез; периферический бензодиазепиновый рецептор и белок — переносчик стеролов (типа 2). С помощью молекулярного клонирования выяснена структура фосфопротеида с молекулярной массой 30 ООО — белка StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein — белок быстрой регуляции стероидогенеза) и показано, что он действительно активирует стероидогенез (Stocco and Clark, 1996). Важно отметить, что у больных с врожденной липоидной гиперплазией коры надпочечников (редкое заболевание, при котором стероидные гормоны не синтезируются, а клетки коры надпочечников перегружены холестерином) обнаружены мутации гена этого фосфопротеида (Lin et al., 1995), что свидетельствует о его ключевой роли в обеспечении холестерином процессов стероидогенеза.

Важная составляющая трофического эффекта АКТГ — активация транскрипции генов, кодирующих отдельные ферменты стероидогенеза, что повышает способность надпочечников синтезировать стероидные гормоны. Хотя молекулярные механизмы этого действия АКТГ ясны не до конца, его стимулирующее влияние на синтез гидроксил аз, участвующих в стероидогенезе, опосредуется, по-видимому, многими регуляторами транскрипции (Parker and Schimmer, 1995).

Вненадпочечниковые эффекты АКТГ [ править | править код ]

Большие дозы АКТГ вызывают ряд метаболических сдвигов даже у животных, подвергнутых адреналэктомии. Сразу после введения АКТГ наблюдаются кетоацидоз, усиление липолиза, гипогликемия, позднее — инсулинорезистентность. Физиологическое значение этих эффектов сомнительно, поскольку их вызывают только большие дозы АКТГ. Введение АКТГ улучшает также обучение у лабораторных животных; этот эффект, по-видимому, не относится к эндокринным и опосредуется особыми рецепторами в ЦНС. При первичной надпочечниковой недостаточности, для которой характерен высокий уровень АКТГ, как правило, отмечается гиперпигментация. Она, вероятно, обусловлена действием АКТГ на рецепторы МСГ меланоцитов, поскольку последовательности первых 13 аминокислот в молекулах обоих гормонов полностью совпадают.

Регуляция секреции АКТГ [ править | править код ]

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система [ править | править код ]

Скорость секреции глюкокортикоидов корой надпочечников зависит от уровня АКТГ, вырабатываемого кортикотропными клетками гипофиза. На эти клетки, в свою очередь, действует кортиколиберин — пептид, выделяемый особыми нейронами гипоталамуса. Гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников составляют так называемую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивающую поддержание нужного уровня глюкокортикоидов (рис. 60.4).

Секреция этих гормонов зависит от трех факторов: 1) циркадианного ритма, 2) действия глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи, 3) стресса. Циркадианный ритм задается соответствующими нервными центрами и синхронизируется с циклом сон—бодрствование: наибольшая концентрация АКТГ достигается в ранние утренние часы, а потому и сывороточная концентрация глкжокортикоидов также наиболее высока при-мерно в 8:00. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи осуществляется на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. ниже) и служит основным механизмом поддержания сывороточной концентрации глюкокортикоидов в определенных пределах. Действие стресса преодолевает все эти регуляторные механизмы и приводит к резкому повышению сывороточной концентрации глюкокортикоидов.

ЦНС [ править | править код ]

Многочисленные стимулирующие и тормозящие сигналы суммируются в ЦНС и поступают на секретирующие кортиколиберин нейроны, локализованные главным образом в пара-вентрикулярном ядре гипоталамуса. Аксоны этих нейронов контактируют с капиллярами воротной системы гипофиза в области воронки гипоталамуса (Chrousos, 1995; см. также гл. 12). Выделяясь в эти капилляры, кортиколиберин попадает в гипофиз, где связывается с мембранными рецепторами кортикотропных клеток. Это приводит к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточного уровня цАМФ, что сопровождается активацией синтеза и секреции АКТГ. Аминокислотная последовательность рецептора кортиколиберина человека сходна с последовательностью сопряженных с G-белком рецепторов каль-цитонина, ВИП и соматолиберина (Chen et al., 1993).

Читайте также:  Анализы на гормоны надпочечников у мужчин

АДГ [ править | править код ]

Секреторную активность кортикотропных клеток гипофиза стимулирует и АДГ, усиливая действие кортиколиберина. Опыты на животных показали, что этот эффект АДГ, по-видимому, имеет физиологическое значение, так как участвует в развитии реакции на стресс. АДГ, как и кортиколиберин, вырабатывается мелкоклеточными нейронами паравентрикулярно-го ядра, а также крупноклеточными нейронами супраоптиче-ского ядра гипоталамуса. В воронке гипоталамуса он попадает в воротную систему гипофиза. АДГ взаимодействуете сопряженными с G-белком У,ь-рецепторами и активирует фосфолипа-зу С, повышая продукцию вторых посредников ДАГ и ИФ3 (гл. 2 и 12). В отличие от кортиколиберина, АДГ, по-видимому, стимулирует только секрецию, но не синтез АКТГ.

Регуляция секреции АКТГ глюкокортикоидами [ править | править код ]

Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ, тормозя образование мРНК кортиколиберина и снижая его секрецию нейронами, а также непосредственно действуя на кортикотропные клетки гипофиза. Влияние глюкокортикоидов на секрецию кортиколиберина осуществляется, вероятно, через рецепторы в гиппокампе. При относительно низком уровне кортизола последний взаимодействует преимущественно с преобладающими в гиппокампе минералокортикоидными рецепторами, обладающими более высоким сродством к гормону. Однако по мере увеличения концентрации кортизола все минералокортикоидные рецепторы оказываются связанными, и он начинает взаимодействовать и с глюкокортикоидными рецепторами. Базальная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы контролируется, по-видимому, рецепторами обоих типов, но регулирующее действие глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи осуществляется преимущественно через глюкокортикоидные рецепторы.

Кортизол тормозит синтез проопиомеланокортина и секрецию АКТГ в кортикотропных клетках гипофиза. При этом быстрое подавление секреции АКТГ (проявляющееся через секунды или минуты), вероятно, не требует участия глюкокорти-коидных рецепторов, тогда как более длительный эффект реализуется через эти рецепторы и связан с изменением транскрипции.

Стресс [ править | править код ]

Как уже говорилось, при стрессе секреция глюкокортикоидов резко повышается. Это бывает, например, при травмах, кровотечении, тяжелых инфекциях, хирургических вмешательствах, гипогликемии, охлаждении, боли и страхе. Хотя механизмы реакции на стресс и участие в ней глюкокортикоидов выяснены не полностью, жизненно важная роль этих гормонов в поддержании гомеостаза при стрессе не вызывает сомнений. Как будет показано ниже, важнейшую роль в реакции на стресс играют сложные взаимодействия между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системами (Sapolsky et al., 2000; Turnbull and Rivier, 1999).

Методы измерения сывороточной концентрации АКТГ [ править | править код ]

Раньше уровень АКТГ измеряли с помощью биологических методов (по усилению продукции кортикостероидов или по снижению содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках). Эти методы использовали для стандартизации содержания АКТГ в различных препаратах, применяемых в диагностических и лечебных целях. Определение АКТГ с помощью РИА не всегда давало воспроизводимые результаты; кроме того, РИА недостаточно чувствителен для того, чтобы отличить нормальную концентрацию гормона от сниженной. Сейчас широко применяют надежный иммунорадиометрический анализ. Этот метод основан на использовании антител к двум разным антигенным детерминантам молекулы АКТГ, что значительно улучшает дифференциальную диагностику первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. В первом случае из-за отсутствия подавляющего действия глюкокортикоидов уровень АКТГ повышен, а при вторичной надпочечниковой недостаточности, обусловленной патологией гипофиза или гипоталамуса, — снижен. Иммунорадиометрический анализ используют также для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых форм гиперкортизолемии. В тех случаях, когда в основе гиперкортизолемии лежат аденомы гипофиза (гипофизарный синдром Кушинга) или негипофизарные опухоли, секретирующие АКТГ (эктопический синдром Кушинга), уровень АКТГ высок, тогда как при избыточной продукции глюкокортикоидов вследствие нарушений в коре надпочечников этот уровень крайне низок. Несмотря на несомненные достоинства иммунорадиометрического анализа, высокая специфичность антител к интактному гормону может обусловить заниженные показатели уровня АКТГ при его эктопической продукции. Дело в том, что негипофизарные опухоли часто секретируют измененные молекулы АКТГ, которые сохраняют биологическую активность, но не взаимодействуют с антителами к интактному гормону.

Лечебное и диагностическое применение АКТГ [ править | править код ]

Иногда появляются сообщения о том, что при некоторых заболеваниях (например, при рассеянном склерозе) препараты АКТГ действуют лучше, чем глюкокортикоиды, поэтому некоторые врачи назначают в этих случаях именно препараты АКТГ. Тем не менее в настоящее время лечебное применение этих препаратов весьма ограничено: оно менее удобно, чем применение глюкокортикоидов, а его результаты менее предсказуемы. Кроме того, стимулирующее действие препаратов АКТГ на секрецию минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов может привести к резкой задержке натрия и воды, а также к вирилизации. Хотя фармакологические свойства препаратов АКТГ и кортикостероидов неодинаковы, все известные лечебные эффекты препаратов АКТГ можно воспроизвести с помощью соответствующих доз кортикостероидов, причем с меньшим риском побочного действия.

Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [ править | править код ]

В настоящее время препараты АКТГ применяются главным образом для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с целью выявления больных, нуждающихся при стрессе в дополнительном введении глюкокортикоидов. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивают также с помощью гипогликемической пробы с инсулином (гл. 56) и пробы с метирапоном (см. ниже). Кортикотропин (АКТГ, выделенный из гипофизов животных) выпускается в форме содержащего желатин препарата длительного действия для инъекций (по 40 или 80 ME во флаконе). Тетракозактид—синтетический пептид, в котором последовательность аминокислотных остатков совпадает с последовательностью первых 24 аминокислотных остатков АКТГ человека. В дозе 250 мкг (значительно превышающей физиологическую) он максимально стимулирует стероидогенез в надпочечниках. При проведении пробы с АКТГ определяют исходную сывороточную концентрацию кортизола и его концентрацию через 30—60 мин после в/м или в/в инъекции 250 мкг тетракозактида. В норме уровень кортизола увеличивается более чем на 18— 20 мкг% (реже нормальным считают повышение уровня кортизола на 7 мкг%). При недавно возникшем заболевании гипофиза или гипоталамуса или вскоре после удаления опухоли гипофиза проведение стандартной пробы с АКТГ может привести к неправильным выводам, так как кратковременный дефицит АКТГ не успевает вызвать атрофию коры надпочечников и отчетливое снижение способности к стероидогенезу. Этим больным иногда проводят низкодозную пробу, при которой в/в вводят 1 мкг тетракозактида, а уровень кортизола определяют до инъекции и через 30 мин после нее (Abdu et al., 1999). Поскольку обычно ампула тетракозактида содержит 250 мкг препарата, то ее содержимое следует предварительно развести, чтобы точно отмерить 1 мкг. Критерий нормального повышения уровня кортизола при низкодозной пробе тот же, что и при стандартной. Нужно тщательно следить, чтобы тетракозактид не оседал на стенках пластиковых пробирок, и определять уровень кортизола строго через 30 мин после инъекции. Некоторые авторы отмечают большую чувствительность низкодозной пробы по сравнению со стандартной, но, по другим данным, и эта проба не всегда выявляет вторичную надпочечниковую недостаточность.

Как отмечалось выше, первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность легко дифференцировать с помощью современных чувствительных методов определения АКТГ. Поэтому пробы с АКТГ, требующие большего времени, редко используют с этой целью.

Проба с кортиколиберином [ править | править код ]

Для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы применяют также овечий кортиколиберин (кортикорелин). При АКТГ-зависимой гиперкортизолемии проба с кортиколиберином помогает отличить гипофизарный и эктопический синдромы Кушинга. После отбора двух проб крови (с интервалом 15 мин) вводят в/в кортикорелин (в течение 30—60 с) и затем через 15, 30 и 60 мин вновь берут пробы крови. Во всех пробах определяют уровень АКТГ. При работе с пробами важно точно соблюдать инструкции. Указанная доза кортиколиберина обычно хорошо переносится, хотя иногда (особенно при струйном введении) наблюда-ются приливы. При гипофизарном синдроме Кушинга введе-ние кортикорелина вызывает нормальное или усиленное повышение уровня АКТГ, тогда как при эктопическом синдроме Кушинга уровень АКТГ после введения кортикорелина не возрастает. Следует отметить ненадежность этой пробы: у некоторых больных с эктопической продукцией АКТГ кортикорелин уве-личивает его уровень, а в 5—10% случаев поражения гипофиза реакция АКТГ отсутствует. Для повышения надежности пробы некоторые авторы рекомендуют после введения кортикорелина брать кровь из нижних каменистых синусов. В опытных руках такая методика действительно увеличивает точность диагностики при минимальном риске осложнений, связанных с катетеризацией.

Всасывание и элиминация [ править | править код ]

При в/м введении препараты АКТГ легко всасываются. Препараты АКТГ, введенные в/в, быстро исчезают из плазмы в основном за счет ферментативного гидролиза: у человека Т1/2 АКТГ в плазме составляет примерно 15 мин.

Побочные эффекты [ править | править код ]

Если не считать редких случаев аллергии к АКТГ, все побочные эффекты его препаратов связаны с повышенной секрецией глюкокортикоидов. Тетракозактид обладает меньшей иммуногенностью, чем кортикотропин; кроме того, кортикотропин содержит много вазопрессина, который может вызвать опасную для жизни гипонатриемию. Все это заставляет отдавать предпочтение именно тетракозактиду.

источник