Меню Рубрики

Агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона

Агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона

Лютеинизирующий гормон рилизинг гормона (LHRH) стимулирует высвобождение FSH и лютеинизирующего гормона. Его эффекты в норме носят пульсирующий характер. Клинически используемые агонисты LHRH вводят в виде препаратов, обеспечивающих постоянное высвобождение синтетического пептида, который вызывает понижающую регуляцию рецепторов LHRH и разобщение механизмов передачи сигнала. Это приводит к десенсибилизации по отношению к гонадотропинам, вследствие чего падает уровень тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин.

Однако существует резкий инициальный подъем уровня гормонов, прежде чем продукция половых стероидов прекращается. Последующая инволюция чувствительных к гормонам тканей, таких как ткани простаты и молочной железы, ответственна за противоопухолевый эффект.

Оральная биодоступность агонистов LHRH невелика вследствие гидролиза пептидов. Интрана-зальное введение является подходящим способом, но и в этом случаев биодоступность низкая (1-2%). Наиболее распространенные пути введения — п/к или в/м. Нативный LHRH обладает хорошей биодоступностью (75-90%). Фармакокинетика в плазме варьирует в зависимости от вида препарата, места введения, объема, кровотока, местного протеолиза и образования антител.

Клинически используемые препараты представляют собой кополимеры глицидов и эстерифицированных амидов. Они распадаются и постепенно высвобождают активные пептиды в течение 28-80 сут. Активность синтетического гозерелина в 100 раз выше, чем нативного LHRH. а- и P-T1/2 нативного LHRH, введенного п/к, составляют примерно 5 и 40 мин. При п/к введении синтетического лейпролида Т1/2 равен 3 час, а гозерелина — 5 час.
Ответ на лейпролид у пациентов с раком простаты эквивалентен ответу на DES или удалению яичка. У женщин в предменопаузе ответ на гозерелин такой же, как на тамоксифен.

Лейпрорелин является более новым аналогом LHRH, используемым для лечения рака простаты, хотя почти неизбежно он вызывает импотенцию и снижение либидо на протяжении 3 мес лечения и 70% пациентов испытывают приливы крови.

Побочные эффекты описанных агонистов рилизинг гормонов идентичны тем, которые возникают после кастрации. Пациенты обоего пола утрачивают либидо, испытывают приливы крови, уменьшается мышечная масса при повышении общей массы тела, наблюдаются нарушения ЖКТ и потеря минеральной плотности костей. Мужчины становятся импотентами, у женщин возникают вагинит, атрофия молочных желез и эмоциональная неустойчивость. Вследствие частичных агонистических эффектов может иметь место кратковременное усиление болей в костях у пациентов с заболеваниями костной системы.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероидные гормоны используют для лечения опухолей с 1950-х гг. Эти гормоны составляют неотъемлемый компонент куративной терапии при остром лимфобластном лейкозе, неходжкинской лимфоме и болезни Ходжкина. Глюкокортикостероиды играют существенную роль в ограничении некоторых осложнений рака, к которым относятся, в частности, повышение внутричерепного давления или компрессия спинного мозга при неврологических осложнениях, а также боль; они предотвращают аллергические реакции (такса-ны) и рвоту.

Имеются многочисленные сообщения о том, что глюкокортикостероиды повышают чувство благополучия у пациентов на терминальной стадии рака.

источник

Аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона в лечении метастазирующего рака простаты

Основной механизм действия аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ) сводится к их влиянию на рецепторы гонадотропина (ЛГ) в гипофизе.

Аналоги гипоталамического ЛГРГ на протяжении месяца непрерывного лечебного воздействия, что обеспечивается однократной подкожной инъекцией препарата, приводят к десенситизации гонадотропоцитов с последующей потерей чувствительности гонадотропинпродуцирующих клеток гипофиза к собственному ЛГРГ.

Вследствие этого резко падает секреция ЛГ и, соответственно, тестостерона.

Последний по сути перестает продуцироваться. С другой стороны, аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона усиливают симптоматику, поскольку в начальной фазе лечения стимулируют гипофиз к продукции большого количества лютеииизирующего гормона, который возбуждает клетки Лейдига в яичках, что приводит к выработке повышенного количества тестостерона.

ЛГРГ-антагонисты

ЛГРГ-антагонисты ингибируют гипофизарногонадную ось, приводя к драматическому снижению уровня тестостерона в сыворотке. Антагонисты оказывают прямой эффект на дифференциацию клеточной линии опухолей. Полная ингибиция связующих нативных лиганд рецепторов ЛГРГ в опухолевых мембранах антагонистами лютеинизирующего рилизинг-гормона оказывает выраженный эффект в ингибиции пролиферации опухолевых клеток (рис. 95).


Рис. 95. Аналоги ЛГРГ в лечении распространенного рака простаты

Использование этого нового подхода — наиболее яркий пример терапии, направленной на изъятие андрогенов, что в значительной степени расширило возможности наблюдения за пациентами. Таким образом, удается застраховаться от неприятностей сопутствующих осложнений, которые наблюдаются в процессе терапии аналогами ЛГРГ в первые 14 дней лечения.

Рецепторы ЛГРГ хорошо обнаруживаются в различных формах рака и клеточных линиях опухолей, включая клеточную линию рака простаты. Эти рецепторы участвуют в регуляции клеточного роста опухолей.

Аутокринное или паракринное действие рецепторов лютеинизирующего рилизинг-гормона оказывает мощное влияние на митогенную стимуляцию рака простаты

Без дополительно проводимого лечения уровень тестостерона падает в течение 2-3 недель. Лучшее средство для снятия симптоматических реакций, обусловленных аналогами ЛГРГ, — это предварительное или сопутствующее назначение эстрогенов либо нестероидного антиандрогена флутамида.

Неблагоприятная реакция, называемая «цветением опухоли», может сопровождаться грозными проявлениями — переломом позвоночника, делирием и ступором. Для упреждения выброса тестостерона с весьма выраженными неприятными реакциями после начала проводимого курса аналогов ЛГРГ превентивно примененяется андрокур.

Механизм его действия состоит как в блокировании антиандрогенной, так и выраженной прогестиновой активности. Андрокур резко уменьшает неблагоприятные последствия по типу приливов жара и усиления болей в костях. Препарат упреждает эту вспышку, причем достаточно эффективно, особенно если начать его прием за две недели до начала лечения аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона.

В первый месяц назначения аналогов ЛГРГ ципротерон ацетата эффективен как протектор прогрессии симптомов. Для снятия побочных влияний используется андрокур (100 мг/сут) по 1 таблетке утром и вечером в течение одной недели до начала лечения, а затем в такой же дозировке на протяжении месяца.

Наиболее выраженное действие аналогов отмечается у пациентов через шесть месяцев:

• уменьшается утомляемость;
• исчезают депрессия и беспокойство;
• пробуждается оптимизм и возрастает жизненная энергия.

Если предоставляется возможность, больные избирают медикаментозное лечение, когда у них перевешивает стремление избежать хирургической кастрации и удобство применения лекарств. Вместе с тем, лечение аналогами ЛГРГ имеет одно большое преимущество перед орхиэктомией в андрогенной аблации — ее позитивный эффект обратим.

Синтетические аналоги ЛГРГ

Среди синтетических аналогов гормонов естественного ЛГ-рилизинг-гормома называются ЛГРГ-аналоги или ЛГРГ-агонисты (ЛГРГ-антагонист цетрореликс находит клиническое испытание) ведут в «супрафизиологических» дозах и при непрерывном терапевтическом применении к супрессии ЛГ и селективному снижению ЛГ с последующим снижением тестостерона до кастрационного уровня. Это основной принцип действия в терапии метастазирующего рака простаты. Клиническая эффективность аналогов и их незначительное побочное влияние свидетельствуют об их явных преимуществах по сравнению с кастрацией.

Кастрационный уровень сывороточного тестостерона достигается через 2-4 недели после начала терапии. Кроме того, угасает стимулирование гипофизарной ЛГ-продукции. Продолжительность положительного ответа составляет при лечении аналогами ЛГРГ в среднем — 18-24 месяца.

Для удобства пациентов предлагают депо аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона, в частности шприцы с трехмесячной дозировкой гозерелина ацетата (золадекс 10,8) и леупрорелинацетата (тренантон). На протяжении 6 месяцев после начала лечения выраженный клинический эффект достигается у 50% пациентов с частичной или полной ремиссией.

У подавляющего большинства пациентов с костными болями метастатического происхождения отмечается субъективное улучшение.

Несмотря на все преимущества, приблизительно у 20% пациентов даже при достаточной доставке андрогенов приходится считаться с прогрессией рака простаты.

Многие клиницисты усматривают однонаправленность действия агонистов и антагонистов, игнорируя их существенные различия. Однако они есть и состоят в следующем: агонисты действуют аналогично природным ЛГРГ. В результате их использования в первые две-четыре недели возрастает уровень тестостерона, сопровождаясь, как уже отмечалось, феноменом «вспышки».

Для снятия андрогенного всплеска необходимо применять антиандрогены, которые совместно с вводимыми аналогами ЛГРГ вызывают истощение их природной выработки. Именно этим объясняется категорический запрет назначать аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона у больных с угрозой компрессии позвоночника и сдавленными мочеточниками, поскольку существует явная опасность усиления всех явлений обструкции.

Принцип действия антагонистов иной: они подавляют выработку ЛГРГ и фолликулостимулирующего гормона. Поэтому их действие вызывает немедленную супрессию тестостерона и д и гидротестостерона.

К наиболее изученным препаратам антагонистов относится абареликс, который, снижая выброс тестостерона, предотвращает временное ухудшение состояния больного, проходящего курс лечения. После прекращения лечения абареликсом уровни простатспецифического антигена (ПСА) остаются низкими еще в течение 4-5 недель. В сравнительном изучении леупрорелина и золадекса, абареликс достигал химической кастрации у 76% пациентов к восьмому дню (М.В. Garnick et al., 1999).

В отличие от агонистов ЛГРГ, абареликс не вызывает начальную стимуляцию ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона или дигидротестостерона. Эта несостоятельность выброса предотвращает временное ухудшение состояния пациента.

Новое направление в гормональной терапии рака простаты возникло с применением аналогов ЛГРГ, и его важнейшей вехой можно считать сообщение A.V. Schally et al. (1980) о том, что им удалось в 1971 г. выделить природный, а затем и синтезировать в лаборатории аналог лютеинизирующего рилизинг-гормона — гозерелин (золадекс).

Выделение этого декапептида привело к созданию нового класса соединений в лечении распространенного рака предстательной железы. Аналоги открыли эпоху альтернативного лечения орхиэкто-мии и применявшимся эстрогенам. Аналоги ЛГРГ не вызывают тяжелых осложнений, присущих эстрогенам, в частности сердечно-сосудистых расстройств. Синтетические аналоги ЛГРГ примерно в 100 раз сильнее природных, а их парентеральное введение начинается с необычной реакции.

Эти соединения вызывают парадоксальную стимуляцию выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующих гормонов, сопровождаясь резким подъемом тестостерона в первые несколько дней лечения (U.К. Wenderoth, G.Н. Jacobi, 1983). Число рецепторов в гипофизе начинает заметно уменьшаться в результате гипофизарного истощения ЛГ и ФСГ. Пролонгированное действие золадекса основано на ингибировании секреции лютеинизирующего гормона в передней доле гипофиза.

Параллельно со снижением фолликулостимулирующего гормона развивается рефрактерность (преломление) передней доли гипофиза, что приводит к снижению продукции тестостерона в яичках и его резкому уменьшению в сыворотке крови. Вследствие этого тестостеронзависимые опухоли замедляют или вовсе прекращают свой рост (рис. 96).


Рис. 96. Механизм действия аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона

Конечным результатом является химически селективная гипофизэктомия, вызывающая супрессию яичкового (тестикулярного) синтеза в течение 1-2 недель, а кастрационные уровни достигаются приблизительно через месяц. Одновременный прием антиандрогенных препаратов поддерживает кастрационные уровни.

Парентеральная терапия

Парентеральная терапия получила новое безопасное направление благодаря созданию пролонгированных препаратов одно- и трехмесячного сроков действия. Именно таким благоприятным действием объясняется то, что среди аналогов ЛГРГ наибольшей популярностью пользуются гозерелина ацетат (золадекс) и декапентил с выраженным клиническим аффектом. Эти препараты обладают выраженной способностью понижать уровень циркулирующего тестостерона в крови за счет резкого уменьшения чувствительности рецепторов лютеинизирующего рилизинг-гормона.

Золадекс впервые был применен для лечения рака предстательной железы в 1987 г., он содержит гозерелина ацетат 3,0 мг на биологически распадающейся матрице. Вводится однократно каждые 28 дней подкожной инъекцией депо-препарата в непереднюю брюшную стенку.

В первые одну-две недели золадекс вызывает временное увеличение концентрации сывороточного тестостерона. Возникает своеобразный феномен «вспышки», что довольно аффективно удается упредить превентивным введением антиандрогенов. Среди препаратов наиболее популярен флуцином, блокирующий активность тестостерона на клеточном уровне предстательной железы.

К особенностям механизма действия флуцинома относится торможение связывания дигидротестостерона ядерными рецепторами непосредственно в раковых клетках предстательной железы. Такое ингибирование тестостерона приводит к регрессии рака простаты и симптоматическому улучшению качества жизни у большинства больных.

Характерно, что достижение полной биодоступности обеспечивается введением депо-препарата каждые четыре недели, чем поддерживается аффективная концентрация препарата при отсутствии кумуляции в тканях. Золадекс незначительно связывается с белками и при нормальной функции почек имеет период полувыведения из сыворотки крови от двух до четырех часов.

При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается, а в условиях ежемесячно вводимого в форме депо ото не имеет принципиального значения. В этом плане никаких изменений, особенно у лиц с нарушениями уродинамики, не наблюдается, и изменения дозирования не требуется.

Среди дополнительных преимуществ следует отметить:

• возможность длительного проведения амбулаторного лечения;
• введение золадекса позволяет избежать психологической травмы, присущей хирургической кастрации;
• удобство однократного введения в месяц;
• пациент не меняет привычного режима работы и отдыха;
• при отсутствии положительного влияния терапия может быть прервана;
• изящная упаковка открывает преимущество простой и необременительной процедуры введения.

Регистрируемый аффект лечения золадексом оценивается спустя три месяца.

источник

Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (препараты)

Работа яичников и репродуктивная функция управляется через гипоталамо-гипофизарную ось. В специальных областях головного мозга нейронными клетками синтезируются гормоны, которые стимулируют или подавляют работу остальных органов.

Как действует гонадотропин

В скоплениях специфических нейронов гипоталамуса синтезируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — это крупное белковое соединение, которое стимулирует синтез соответствующих гормонов. В эту группу рилизинг-факторов входят также такие биологические вещества:

  • котрикотропин-рилизинг-гормон;
  • соматолиберин;
  • тиреолиберин.
Читайте также:  Норма сахара в крови на гормоны

Они оказывают влияние на клетки передней доли гипофиза, где производятся одноименные тропные гормоны (АКТГ, соматотропный, тиреотропный).

Под влиянием ГнРГ вырабатываются фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Выделение гормона в кровь происходит импульсно один раз в час. Это обеспечивает чувствительность к воздействию рецепторов гипофиза и нормальную работу половых органов.

Учащение или непрерывное поступление рилизинг-гормона ведет к потере чувствительности к нему рецепторов и, как следствие, нарушениям менструального цикла. Редкое поступление приводит к аменорее и отсутствию овуляции.

Секреция гонадотропина зависит от воздействия других биологически активных веществ – норадреналина, серотонина, ацетилхолина, гамма-аминомасляной кислоты, дофамина.

Вот почему состояние стресса, эмоционального угнетения, хроническое недосыпание отрицательно сказываются на состоянии репродуктивной системы. В то же время здоровый режим дня, положительные эмоции и уравновешенное состояние психики поддерживают половую систему.

Применение ГнРГ в медицине

Раньше в медицинской практике применялся натуральный ГнРГ. Исследования по увеличению периода полувыведения препарата привели к созданию аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Они выпускаются в различных формах и предназначены для введения внутримышечно, подкожно, в виде спрея в нос и в форме капсул для создания внутрикожного депо.

К популярным препаратам — аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона относятся:

Область применения препаратов гонадотропин-рилизинг-гормона очень широка и зависит от его вида и способа введения.

Диферелин назначается для лечения:

У мужчин его применение ограничивается раком предстательной железы с гормональной чувствительностью. Препарат используют у детей для лечения преждевременного полового созревания. Препарат в различных дозировках вводится под кожу.

Назальный спрей Бусерелин и раствор для введения в мышцу эффективен для лечения:

  • миомы;
  • гиперплазии эндометрия;
  • рака груди.

Его назначают до и после операции по поводу эндометриоза для уменьшения патологических очагов. Также используют при проведении ЭКО.

Капсулы Золадекс применяют у мужчин и женщин. Вживление под кожу передней брюшной стенки обеспечивает постоянное поступление гормона. Действие проявляется в снижении тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин, обеспечивая временную обратимую химическую кастрацию.

  • Опухоль предстательной железы регрессирует.
  • Гонадотропин-рилизинг гормон при рмж (раке молочной железы), чувствительном к эстрогенам, через 3 недели уменьшает размер опухоли.
  • Оправдано его назначение для терапии эндометриоза, фибромиомы матки.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Отдельно выделены препараты, которые по механизму действия являются агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Это значит, их воздействие на гипофиз вызывает такой же эффект, как и собственный гормон. Под действием желудочного сока действующее вещества распадается, поэтому все препараты вводятся в мышцу, под кожу или интраназально.

Представители этой группы:

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона применяются до и после хирургического лечения эндометриоза, терапии миомы, перед гистерэктомией (удалением матки), для лечения бесплодия.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Препараты Оргалутран, Фирмагон, Цетротид являются антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Их действие направлено на торможение выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Этот эффект применяется в программах ЭКО.

Современные методики искусственного оплодотворения предусматривают стимуляцию овуляции, при которой медикаментозно добиваются созревания нескольких яйцеклеток одновременно, что называют суперовуляцией. Для этого вводят по определенной схеме агонисты ГнРГ.

Этот процесс сопровождается повышением эстрадиола, что может привести к преждевременному пиковому выбросу лютеинизирующего гормона. Овуляция происходит раньше времени, часть яйцеклеток теряется, поэтому их невозможно использовать для оплодотворения.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона связываются с рецепторами ГнРГ. Действие развивается через несколько часов после введения.

Продолжительность должна быть такова, чтобы фолликулы смогли вступить в свою завершающую фазу роста и не произошла досрочная овуляция.

Уже через 13 часов после его введения гипофиз вновь открыт для стимуляции агонистами ГнРГ, что приводит к суперовуляции и образованию большого количества яйцеклеток.

Использование данной схемы подготовки к оплодотворению уменьшает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, который часто развивался на фоне длительного приема агонистов ГнРГ. Для этого состояния характерно увеличение яичников в размерах, развитие асцита, выпота в плевральную полость, сгущение крови и образование тромбов.

Введение антагониста ГнРГ начинают на 5-6 день после начала применения фолликулостимулирующего гормона или после достижения фолликулом размера 12-14 мм по данным УЗИ. Когда несколько фолликулов достигнут размера 17-19 мм, антагонист отменяют и продолжают стимуляцию по выбранной схеме.

Использование гормональных препаратов сопряжено с различными побочными эффектами. Их тяжесть зависит от общего состояния здоровья пациентов. Выбор оптимального лекарства остается за лечащим врачом.

Юлия Шевченко, акушер-гинеколог, специально для Mirmam.pro

Гонадотропин-рилизинг гормон, его функции в организме и применение в медицине

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ, гонадотропин-рилизинг-фактор, гонадолиберин, гонадорелин) – это биологически активное вещество, по химическому строению являющееся полипептидом (декапептидом), которое продуцируется гипоталамусом.

Гонадолиберин относится к рилизинг-гормонам гипоталамуса, чьей функцией является контроль над другими железами внутренней секреции

Функции и роль гонадолиберина в организме

Рилизинг-гормоны представляют собой класс биологически активных веществ, которые вырабатываются гипоталамусом и влияют на функции щитовидной железы, яичников, яичек, молочной железы, гипофиза, надпочечников.

Общим свойством всех рилизинг-гормонов является реализация их действия через стимуляцию выработки и секреции в кровь тех или иных биологически активных веществ гипофиза.

Рилизинг-факторы имеют влияние на клетки передней доли гипофиза, которая вырабатывает ряд гормонов (тиреотропный, соматотропный, адренокортикотропный и др.).

Представителями класса рилизинг-гормонов гипоталамуса, помимо гонадолиберина, также являются:

  • соматотропин-рилизинг-фактор;
  • тиреотропин-рилизинг-фактор;
  • кортикотропин-рилизинг-фактор и пр.

Гонадолиберин принимает участие в регуляции работы репродуктивной системы человека. Данное вещество стимулирует продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормона, при этом в большей степени он оказывает воздействие на выработку лютеинизирующего гормона.

ЛГ и ФСГ принадлежат к гонадотропинам (гонадотропным гормонам), которые регулируют работу половых желез, выделяются передней долей гипофиза и плацентой. ЛГ в организме женщин стимулирует выработку эстрогенов (женских половых гормонов) яичниками, а в организме мужчин – тестостерона, главного андрогена (мужского полового гормона).

ФСГ стимулирует развитие фолликулов в яичниках и продукцию эстрогенов, а также запускает процесс сперматогенеза у женщин и мужчин соответственно.

Выработка

Выработка гонадолиберина происходит не постоянно, а с определенными интервалами:

  • у мужчин – каждые 90 минут;
  • у женщин – через каждые 15 минут в фолликулиновой, каждые 45 минут в лютеиновой фазе менструального цикла и в период беременности.

Подобный ритм обеспечивает нормальное соотношение половых гормонов, на синтез которых он влияет, что особенно важно для женского организма.

Стимулируют секрецию гонадолиберина катехоламины, вырабатываемые надпочечниками:

  • серотонин;
  • нервное перенапряжение;
  • постоянное недосыпание.

Частая или непрерывная секреция приводит к потере рецепторами чувствительности и развитию ряда патологических состояний, например, к нарушению менструального цикла. Снижение секреции наблюдается реже, это может приводить к аменорее, отсутствию овуляции.

  • 3 основные причины мужского бесплодия
  • 7 интересных фактов о процедуре ЭКО
  • 8 заблуждений о суррогатном материнстве

Использование гонадолиберина в медицине

Лекарственные средства на основе гонадолиберина назначаются при наличии у пациента нарушений со стороны репродуктивной системы, например, бесплодии, при его лечении методом искусственного оплодотворения и в ряде других случаев.

Введение экзогенного гонадолиберина в режиме постоянной внутривенной капельной инфузии или его длительно действующих синтетических аналогов приводит к кратковременному увеличению выработки гонадотропинов, после чего происходит угнетение функции половых желез и гонадотропной функции гипофиза.

Однако при введении экзогенного гонадолиберина посредством помпы, которая имитирует ритм естественной пульсации выработки данного вещества, происходит продолжительная и стойкая стимуляция гонадотропной функции гипофиза.

При правильном режиме такой помпы у женщин наблюдается обеспечение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которая соответствует фазам менструального цикла, а у мужчин – соотношению гонадотропинов, характерному для их пола.

Препараты гонадолиберина выпускаются в различных формах:

  • растворы для внутримышечных и подкожных инъекций;
  • назальный спрей;
  • подкожные капсулы (капсулы депо).

При наличии у пациента доброкачественных и злокачественных новообразований и некоторых других заболеваний также могут назначаться препараты ГнРГ (к примеру, при опухолях молочной железы, раке простаты, эндометриозе, гиперпластических процессах эндометрия и пр.).

Препараты гонадолиберина не следует использовать бесконтрольно, так как это может привести к ухудшению состояния пациента. Назначать их должен только лечащий врач.

В целях предотвращения развития патологического процесса и в дополнение к основному лечению рекомендуется коррекция режима дня, избегание стрессов, сбалансированное питание, отказ от вредных привычек.

Аналоги гонадолиберина

На сегодняшний день натуральный гонадолиберин в качестве лекарственного средства практически не применяется, так как имеет короткий период полувыведения. Вместо этого используются его аналоги, действие которых является более продолжительным. Кроме того, синтетические аналоги гонадолиберина обладают в 50-100 раз большей активностью, чем сам гонадотропин-рилизинг гормон.

Аналоги ГнРГ связываются с рецепторами гонадолиберина в гипофизе и обусловливают выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, одновременно снижая продукцию гормонов яичников. Данное свойство этих препаратов используется для лечения пациенток с миомой матки. Они могут применяться при преждевременном половом созревании у детей, перед и после операции по поводу эндометриоза.

Бусерелин — один из синтетических аналогов гонадолиберина

Синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг гормона нашли применение не только в гинекологии, но и в онкологии – они способны оказывать воздействие на клетки опухоли, угнетая опухолевый рост. Специфические рецепторы к ГнРГ были выявлены в тканях многих злокачественных новообразований (образцах рака молочной железы, предстательной железы, яичников).

Препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и его антагонисты

В медицине используются агонисты ГнРГ и антагонисты. Агонисты оказывают помощь в усилении его выработки, а антагонисты, путем прямого воздействия на рецепторы гонадолиберина, блокируют их и подавляют секрецию гонадолиберина.

В таблице представлены названия некоторых часто назначаемых агонистов и антагонистов гонадолиберина.

Агонисты ГнРГ используются в лечении эндометриоза, в сочетании с препаратами железа – в лечении железодефицитной анемии на фоне меноррагии.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона применяются во вспомогательных репродуктивных технологиях, например, определенная схема введения используется при необходимости добиться суперовуляции (одновременного созревания нескольких яйцеклеток, то есть подготовки яичниками не одного, а двух фолликулов за один менструальный цикл) при проведении искусственного оплодотворения. Также агонисты могут использоваться на протяжении 2-4 месяцев для предоперационной подготовки при миоме матки и меноррагиях.

Видео

Предлагаем к просмотру видеоролик по теме статьи.

Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (препараты)

К гормональным препаратам многие пациенты относятся настороженно. Однако они являются важными и необходимыми при лечении различных заболеваний. С их помощью можно обеспечить больному достойное качество жизни. Для терапевтического лечения гинекологических заболеваний понадобится использовать препараты агонисты гонадотропина, рилизинг гормона регулирует репродуктивную функцию.

Механизм воздействия

Для чего нужны гормональные препараты? Они понадобятся, если у женщины выявили миому матки, эндометриоз, эндометрию, гиперплазию. Их активно применяют при лечении бесплодия. Перед операцией на матке для уменьшения ее размеров используют агонисты ГнРГ.

Рилизинг гормонов необходим для роста и развития организма, влияет на деятельность желез внутренней секреции. Он важен для правильного взаимодействия отделов ЦНС и эндокринной системы.

Агонисты ГнРГ помогут восстановить гипоталамус-гипофиз-яичники у женщин с эндометриозом.

В процессе взаимодействия снижается чувствительность клеток гипофиза, уменьшается количество выделяемых соединений гонадотропинов. При воздействии гонадолиберина возникает псевдоменопауза. После отмены препарата восстанавливается гипоталамическая регуляция.

Это происходит благодаря связыванию ГнРГ с рецепторами гонадолиберина в аденогипофизе. Если их вводить постоянно, наблюдается блокада секреции гонадотропина, поэтому временно возникает аменорея.

Выбор препаратов

Для лечения гинекологических заболеваний используют агонисты ГнРГ, список препаратов включает такие гормоны:

  1. Трипторелин присутствует в Декапептиле, Диферелине. Их вводят под кожу согласно схеме в зависимости от того, для каких целей это происходит;
  2. Гозерелин есть в препарате Золадекс. Его вводят в плечо или живот. Курс длится полгода;
  3. Нафарелин находится в составе эндоназального спрея Синарел. Каждый день дозировка составляет от 400 до 800 мкг;
  4. Назальный дозированный спрей Бусерелин, который применяется в ежедневной дозе 900 мкг;
  5. Лейпрорелин находится в препарате Люкрин-депо. Производители выпускают порошкообразную форму. Купить можно во флаконе или шприце.

Агонисты гонадотропинов помогают уменьшить миому более чем на 50%. Хотя бывают случаи, когда они не действуют. Если есть несколько опухолей, то лечение будет зависеть от возраста пациентки, как расположены фиброзные и гладкомышечные компоненты в миоме.

Полный эффект от лечения длится 4 месяца, с последующим угасанием к 6 месяцам. Бывают случаи вторичного увеличения миомы.

Среди негативных моментов выделяют побочную реакцию, которая проявляется в виде:

  • депрессии;
  • сниженного либидо;
  • приливов;
  • деминерализация костей.

Препараты агонисты являются эффективным средством, которое поможет провести безоперационное лечение фибромиомы матки в период пременопаузы. При хирургическом вмешательстве они способствуют облегчению его проведения. Если выявлена анемия и метроррагия, они восстанавливают показатели крови.

Читайте также:  У девушки повышен гормон пролактин

Профилактика рецидивов

Антигонадотропины – это фармакологические средства, которые используют, если другие препараты не дают положительного эффекта.

Антигонадотропины используют редко, так как они нивелируют симптомы фибромиомы, хотя и не увеличивают ее размеры. Лекарственные препараты этой группы влияют на появление прыщей и гипертирихоза. У некоторых пациентов происходит изменения голоса.

С помощью препаратов подавляют секрецию гипофизом гонадотропинов. Они способны остановить рост эндометриоза. Хотя лечение с их помощью ограничено.

Принимать антигонадотропины можно около полугода. Их назначают при бесплодии, а также для профилактики рецидивов эндометриоза. Самостоятельно выбирать гормональные лекарства не следует. Как у любого препарата, у них есть побочные эффекты.

Чаще всего проявляются такие негативные последствия:

  • увеличение веса;
  • интенсивный рост волос;
  • остеопороз;
  • потливость;
  • вагиниты;
  • нервозность;
  • депрессия.

Все изменения обратимы, однако, для этого понадобится время. Препараты, которые часто назначают пациенткам Даназол и Гестринон.

Помощь гормонам

Гонадотропный гормон – это гормон, который влияет на половую и репродуктивную функции. Синтезируются в гипофизе.

Доказано, что гонадотропный гормон гипофиза влияет на яйцеклетку. Положительные моменты при использовании компонента:

  1. стимуляция разрыва фолликула;
  2. содействие овуляции;
  3. наблюдается увеличение гормонов прогестерона и андрогена;
  4. яйцеклетки прикрепляются к стенке матки.

Важно помнить, что использование гормона при беременности может негативно сказаться на плоде.

Препараты гонадотропных гормонов назначает только врач. Показаниями выступает маточное кровотечение, нарушения менструального цикла. Гонадотропные гормоны необходимы для индукции овуляции. С их помощью лечат бесплодие, которое характеризуется ановуляторным нарушением.

Для каждой пациентки подбирается индивидуальная дозировка и режим приема. Для положительного эффекта их могут корректировать. Результаты лечения будут показаны при проведении анализов. Для этого необходимо сдать кровь, сделать УЗИ яичников, постоянно измерять базальную температуру.

Специалисты отмечают, что положительное использование антагонистов Гн-Рг перед агонистами выражается в следующих показателях:

  • быстро наступает лечебный эффект;
  • подавляется секреция гонадотропинов, и происходит обратимость эффекта;
  • легко применить определенную дозировку, что позволяет провести мониторинг гормонотерапии.

Лечение любыми гормональными препаратами проходит под строгим контролем специалиста. Самостоятельный выбор лекарств приводит к негативным последствиям.

Назначают препараты мужчинам, чтобы улучшить синтез тестостерона, нормализовать функцию клеток Лейдига. Лекарства помогают опуститься яичкам в мошонку мальчикам. С их помощью восстанавливается сперматогенез и развиваются вторичные половые признаки.

Гормонотерапию используют при лечении мужского бесплодия, контролируя при этом кровь на уровень тестостерона. Сдавать нужно и спермограмму.

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

I. Блокаторы

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность.

ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками.

После того, как первая фаза активации гипофиза проходит ( как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.

  • Список производителей:
  • (Ferring Arzeimittel, Германия)
  • (Beaufour Ipsen International, Франция)
  • (Astra Zeneca, Великобритания)
  • Препараты:
  • Диферелин
  • Искусственный декапептид, является аналогом естественного ГнРГ
  • Декапептил

Стерильный набор для депо-инъекций, а также для ежедневных назначений, который полностью готов к употреблению. Состоит из: 1)шприц, содержащего суспензирующий препарат 2) обычного шприца 3) микрокапсул, содержащих трипорелин 4) инъекционных иглы, соединительного элемента.

Трипторелин, составляющий активную основу медикамента, является искусственным аналогом ГнРГ. Имеет более длительный период полураспада. Используется при проведении искусственного оплодотворения.

Концентрация препарата в крови сокращается до минимума при внутримышечном введении за 44 дня, подкожном – 64 дня.

Люкрин-депо (Lucrin depot)- лейпрорелин

Обладает антиэстрогенным, антиандрогенным действием, область применения — лечение эндометриоза, гормонозависимых опухолей, к которым относятся рак предстательной железы, фибромиома матки. Люкрин-депо способствует снижению концентрации эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин, кроме того, торможению инкреции гипофизом ФСГ, ЛГ.

При инъекции внутримышечно создаётся депо, которое способно поддерживать эффективную концентрацию вещества 30 дней. Показатель биодоступности составляет примерно 90 %.

  1. После лечение препаратом прекращается, физиологическая секреция гормонов постепенно восстанавливается.
  2. Гозерелин, синарел, бусерелин
  3. Данные препараты представляют собой назальные спреи.
  4. Золадекс

Препарат является синтетическим аналогом естественного рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ). Часто используют, проводя искусственное оплодотворение.

Приём лекарства способствует сокращению концентрации эстрадиола в сыворотке крови, является результатом подавления секреции ЛГ передней доли гипофиза.

Представляет собой капсулы, которые, попадая внутрь, медленно растворяется, благодаря чему субстанция, находящаяся внутри, высвобождается равномерно. Концентрация сохраняется четыре недели.

  • Новое поколение:
  • Мочевые гонадотропины
  • Сюда относятся Меногон, Пергонал, Хумегон.
  • Пергонал

Препарат содержит активное действующее вещество – менотропин, содержащий человеческий менопаузный гонадотропин. Содержание ЛГ, ФСГ гормонального вещества имеет соотношение 1:1.

Пергонал используется, проводя искусственное оплодотворение, способствует стимуляции роста, созревания фолликул, повышает концентрацию эстрогена крови, также вызывает пролиферацию эндометрия. Препарат необходимо вводить внутримышечно.

Пергонал имеет противопоказания. Резко выраженная чувствительность к менотропинам, аномальное развитие половых органов, гинекологические кровотечения неясной этиологии, персистирующее увеличение яичников, киста яичников, возникшая не по причине поликистозного яичника, миома матки, первичная яичниковая недостаточность.

Лечение гонадотропинами может стать причиной многоплодной беременности, невынашивания беременности.

Меногон (Menogon)

Препарат используется для стимуляции суперовуляции при ЭКО. Меногон содержит активное действующее вещество – менотропин, вырабатываемый из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Содержит ФСГ, ЛГ , соотношение 3:1. Гонадотропное фармакологическое действие. Способствует стимуляции созревания фолликул.

Метродин (Metrodin)

Препарат используется при лечении бесплодия в программах экстракорпорального оплодотворения. Представляет собой фолликулостимулирующий гормон, который вырабатывается из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Препарат способствует стимуляции роста и созревания фолликулов, а также повышению уровня эстрогена в крови и пролиферации эндометрия. Лютенизирующего действия не наблюдается.

Хумегон (Humegon)

Препарат гонадотропных гормонов гипофиза, способствует активизации созревания фолликул, яйцеклетки ( до наступления преовуляторного периода), восполняя нехватку ФСГ, ЛГ. Выработка половыми железами стероидных гормонов за счёт воздействия препарата значительно повышается. Врачи часто назначают его для лечения бесплодия.

  1. Рекомбинатные гонадотропины
  2. (Пурегон, Гонал-Ф)
  3. Пурегон (Puregon) — фоллитропин бета

Препарат представляет собой чистый фолликулостимулирующий гормон, результат генной инженерии. Для стимуляции фолликулов при ЭКО используются меньшие дозы по сравнению с мочевыми препаратами, поскольку Пурегон отличается более мощным действием. Одно существенное отличие – отсутствие эффекта гиперстимуляции яичников.

III.Триггеры овуляции

Триггерами овуляции являются лекарства, имитирующие либо же стимулирующие выброс ЛГ. Благодаря их воздействию яйцеклетка созревает, наступает овуляция. Показания к применению — лечение бесплодия (некоторые его формы).

  • Производители: Ferring, Aeras-Serono, Arzeimittel,Organon
  • Препараты:
  • Экстракорпоральное оплодотворение осуществляется, применяя следующие препараты, содержащие хорионический гонадотропин человека: Хорагон, Профази, Прегнил.
  • Существуют также лекарственные средства, не получившие практического применения, достаточно хорошо описанные теорией:
  • — рекомбинантный ХГч (ovidrel);
  • — рекомбинантный ФСГ;
  • — рекомбинантный ЛГ (LHadi);
  • — ГнГРГ, агонисты ГнГРГ;
  • — антагонисты ГнГРГ.
  • Профази

Содержит активное вещество – хорионический гонадотропин, вырабатывающийся из мочи беременных женщин. Способствует стимуляции стероидогенеза половых желёз, выработке эстрогена, прогестерона — постовуляционный период. Назначают, когда осуществляется искусственное оплодотворение.

Следует проявлять осторожность, назначая Профази женщинам с заболеваниями почек, сердечной недостаточностью, гипертонией, мигренью, эпилепсией.

Иногда применение лекарственного средства может спровоцировать развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Тогда приём препарата следует прекратить. Лечение гонадотропинами чаще развивается многоплодная беременность, также повышается риск невынашивания беременности.

Хорагон (Horagon)

Препарат способствует стимуляции выработки прогестерона, эстрогенов у женщин в постовуляционном периоде, тестостерона – у мужчин. Кроме того, Хорагон провоцирует усиление стероидогенеза половых желёз. Рекомендуется как стимулятор овуляции при ЭКО.

Имеются побочные эффекты: одновременное применение с кломифенцитратом, меногоном, препарат может спровоцировать появление синдрома гиперстимулированных яичников. Это чревато их разрывом.

  1. IV. Поддержка функции желтого тела (вторая фаза)
  2. Утрожестан (Utrogestan)
  3. Производитель: Лаборатории Besins-Iscovesco Lab., Франция
  4. Активное вещество — гормон жёлтого тела, прогестерон натуральный микронизированный.

Препарат используется как стимулятор образования секреторного эндометрия пациенток, которым необходимо экстракорпоральное оплодотворение. Благодаря его воздействию, образуется достаточное количество секреторного эндометрия, способствующего нормальной имплантации яйцеклетки.

Слизистая оболочка матки после приёма препарата переходит в секреторную фазу. После того, как произойдёт искусственное оплодотворение, слизистая принимает состояние, необходимое, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла нормально развиваться.

Препарат блокирует овуляцию, не обладая андрогенной активностью.

  • Возможные побочные эффекты: аллергические реакции, небольшая сонливость, иногда появляется головокружение, обычно прекращающееся спустя 2-3 часа после приёма лекарства.
  • Практикуется вагинальное использование препарата.
  • Дюфастон

Производитель: Solvay Pharmaceuticals B.V. , Голландия

Активное действующее вещество – дидрогестерон.

Препарат избирательно воздействует на слизистую оболочку матки, способствуя наступлению секреторной фазы эндометрия.

Показания к применению: нехватка собственных эндогенных прогестеронов. Препарат назначают для поддержки лютеиновой фазы после переноса эмбрионов.

Прогестерон

Имеет вид масляного раствора. Инъекции (1%, 2,5%).

  1. Производитель: Россия.
  2. Препарат используется для внутримышечного введения.
  3. Инъекции Прогестерона являются весьма болезненными, длительное лечение может способствовать появлению шишек.
  4. Хорагон (Horagon)

Инъекции Хорагона — 3,6,9 -й дни постовуляционного периода. Происходит стимуляция жёлтого тела.

  • Эстрофем( estradiol) 2 мг
  • Изготовитель: NOVO NORDISK A/S Дания
  • Препарат содержит активное действующее вещество эстрадиол.

Эстрофем представляет собой гормональное лекарственное средство, способствующее компенсации нехватки эндогенных эстрогенов, которое может появиться после искусственного оплодотворения, появлению пролиферативных изменений эндометрия. Применяется как стимулятор развития матки. Эстрофем способствует повышению либидо, поддержания нормальной структуры костной ткани.

Может наблюдаться болезненность молочных желёз, головная боль, тошнота, отёки, маточные кровотечения, обострение желчнокаменной болезни. Все побочные эффекты, как правило, являются временными, через некоторое время самостоятельно проходят. Если же неприятные ощущения продолжаются длительный период, следует обратиться к врачу.

Прогинова (Proginova) — эстрадиола валериат.

Препарат способствует восполнению дефицита эндогенных эстрогенов, появлению пролиферативных изменений в эндометрии, поддержанию нормальной структуры костной ткани. Назначают после осуществления искусственного оплодотворения.

  1. Побочные эффекты:
  2. При назначении препарата иногда наблюдаются головные боли, тошнота, очень редко отмечается изменение веса, нагрубание молочных желез, маточные кровотечения.
  3. Метипред (метилпреднизолон)
  4. Изготовитель: ORION CORPORATION, Финляндия.
  5. Является гормональным препаратом, используется как вещество, подавляющее иммунитет, препятствующий отторжению подсаженного эмбриона.
  6. Общие показания к применению:
  7. Реакции отторжения после операций по трансплантации тканей, органов, к которым относится искусственное оплодотворение, некоторые нарушения функции печени, почек, аллергические заболевания, неспецифический язвенный колит.
  8. Побочные эффекты:
  9. Со стороны эндокринной системы: увеличение веса, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочниковой функции, гирсутизм, снижение устойчивости к углеводам.
  10. Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, иммуносупрессия.
  11. Со стороны нейропсихической сферы: бессонница, депрессивные состояния.
  12. Со стороны органов зрения: катаракта, обострение грибковых, вирусных заболеваний глаз, увеличение внутриглазного давления.
  13. Кроме того, после применения может наблюдаться тошнота, изменения аппетита, склонность к тромбоэмболии.
  14. Дексаметазон
  15. Изготовитель: Weimer Pharma-Германия.
  16. Препарат представляет собой мощный глюкокортикоидный препарат, оказывает иммунодепрессивное, противовоспалительное, противошоковое, противоаллергическое, антитоксическое действие.

Назначая глюкокортикоиды, следует учитывать следующий факт: уровень кортизола достигает максимального уровня рано утром. Если используется для подавления уровня андрогенов (когда дисфункция коры надпочечников), принимать рекомендуется вечером, при аутоиммунных нарушениях глюкокортикоиды лучше всего принимать утром, тогда риск побочных эффектов минимален.

Применение любых препаратов необходимо согласовать с лечащим врачом! Подробнее: http://www.probirka.org/farmakologicheskie-metody/209-farmakologiya.html

I. Блокаторы

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность.

ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками.

После того, как первая фаза активации гипофиза проходит ( как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.

  • Список производителей:
  • (Ferring Arzeimittel, Германия)
  • (Beaufour Ipsen International, Франция)
  • (Astra Zeneca, Великобритания)
  • Препараты:
  • Диферелин
  • Искусственный декапептид, является аналогом естественного ГнРГ
  • Декапептил
Читайте также:  Гормоны у беременных отзывы

Стерильный набор для депо-инъекций, а также для ежедневных назначений, который полностью готов к употреблению. Состоит из: 1)шприц, содержащего суспензирующий препарат 2) обычного шприца 3) микрокапсул, содержащих трипорелин 4) инъекционных иглы, соединительного элемента.

Трипторелин, составляющий активную основу медикамента, является искусственным аналогом ГнРГ. Имеет более длительный период полураспада. Используется при проведении искусственного оплодотворения.

Концентрация препарата в крови сокращается до минимума при внутримышечном введении за 44 дня, подкожном – 64 дня.

Кф средств для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии. агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) изначально создавались как ЛС, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ.

Однако оказалось, что длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивает лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция ФСГ и ЛГ снижаются.

Этот парадоксальный эффект, получивший название десенсибилизации, оказался полезным в лечении многих гормонозависимых гинекологических заболеваний, а также в лечении бесплодия.

ГнРГ представляет собой декапептид. При связывании со своими мембранными рецепторами происходит активация Р-типа фосфолипазы С, под действием которой из мембранных фосфолипидов образуются инозитолтрифосфат и диацилглицерин.

Инозитолтрифосфат стимулирует быстрое высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо и приводит к быстрому увеличению его уровня в цитоплазме.

Диацилглицерин и ионы кальция активируют протеинкиназу С, что приводит к активации митогенактивированной протеинкиназы с последующей стимуляцией синтеза арахидоновой кислоты. В результате увеличиваются синтез и секреция ФСГ и ЛГ.

Эндогенный ГнРГ секретируется в пульсирующем (цирхоральном) ритме с частотой 60—90 имп./ч.

Агонисты ГнРГ длительного действия конкурентно связываются с рецепторами ГнРГ и транзиторно увеличивают секрецию ЛГ и ФСГ, а затем вызывают десенсибилизацию и уменьшение числа рецепторов ГнРГ на гонадотропных клетках гипофиза, что приводит к снижению синтеза и секреции гонадотропинов. Однако при пульсирующем режиме введения препараты ГнРГ имитируют действие эндогенного ГнРГ и стимулируют синтез ЛГ и ФСГ.

Благодаря своей полипептидной структуре агонисты ГнРГ разрушаются в ЖКТ, поэтому внутрь не применяются.

В настоящее время доступны ЛС для ежедневного п/к введения (трипторелин, леупролид), интраназальный спрей (бусерелина ацетат и нафарелина ацетат), а также так называемые депо-препараты, или препараты длительного действия, позволяющие вводить ЛС 1 раз в 4 недели: депо-имплантаты для п/к введения (гозерелин) и депо-суспензия для в/м введения (трипторелин и леупролид). Гонадорелина ацетат вводят в/в в пульсирующем режиме с помощью специального прибора.

ГнРГ быстро гидролизируется эндопептидазой и карбоксиамидной пептидазой. Период его полувыведения составляет 4—6 мин.

Агонисты ГнРГ получают синтетическим путем из эндогенного ГнРГ за счет введения D-аминокислоты в 6-е положение, что защищает от протеолиза, и модификации С-конца, что в 100— 200 раз повышает сродство этих веществ к рецепторам из-за стабилизации биоактивной конформации.

При этом продолжительность действия агонистов ГнРГ оказывается большей по сравнению с таковой эндогенного ГнРГ. Период полувыведения агонистов ГнРГ при п/к и интраназальном введении составляет 3 ч.

Для лечения гипоталамической аменореи используют препарат ГнРГ гонадорелина ацетат. Его вводят с помощью в/в насоса в импульсном режиме с частотой 90 имп./ч, что имитирует эндогенную секрецию ГнРГ.

Лечение начинают с 2,5 мкг/пульс и постепенно повышают до 10 мкг/пульс до возникновения овуляции, которая обычно происходит через 2 недели лечения (иногда требуется более длительное лечение; в отсутствие овуляции через 3 недели необходимо повышение дозы ЛС).

Агонисты ГнРГ длительного действия используют для лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников с высоким уровнем ЛГ, а также в схемах (так называемых протоколах) контролируемой гиперстимуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Используются различные протоколы лечения.

В длинных протоколах (используемых наиболее часто) предварительно с 21-го дня предыдущего цикла проводится десенсибилизация агонистами ГнРГ для предотвращения преждевременной овуляции, а затем на фоне продолжающейся терапии ГнРГ проводится стимуляция гонадотропинами.

Для индукции овуляции вводят 5000—10 000 ЕД человеческого хорионического гонадотропина и через 33—34 ч проводят пункцию фолликулов. В коротких протоколах лечения прибегают к транзиторному увеличению секреции ЛГ и ФСГ, при этом агонисты ГнРГ вводят ежедневно в фолликулярную фазу начиная со 2— 3-го дня цикла, а гонадотропины добавляют на следующий день.

При ультрадлинном протоколе лечения агонисты ГнРГ назначают за 2—6 месяцев до индукции овуляции гонадотропинами. В целом частота наступления беременности наиболее высока при использовании длинного протокола по сравнению с другими протоколами.

Агонисты ГнРГ применяют для лечения многих гинекологических заболеваний: эндометриоза, гиперплазии эндометрия, миомы матки, предменструального синдрома. При этом используют способность агонистов ГнРГ вызывать «медикаментозную кастрацию», или псевдоменопаузу, в случае введения в непрерывном режиме. Лечение проводят в течение 3—6 месяцев, при этом наступает аменорея.

Через 4— 10 недель после отмены ЛС менструации восстанавливаются. При хронической тазовой боли, дисменореи и диспареунии, связанной с эндометриозом, агонисты ГнРГ являются ЛС выбора. Однако положительное влияние агонистов ГнРГ на восстановление фертильности у больных с эндометриозом не доказано.

После прекращения лечения возможны также рецидивы заболевания. Поэтому для лечения бесплодия при эндометриозе методом выбора остаются хирургические методы. Агонисты ГнРГ можно назначать в качестве предоперационной подготовки.

Применение агонистов ГнРГ при миоме матки приводит к значительному снижению ее размеров, однако через 6—12 месяцев после отмены лечения прежние размеры восстанавливаются. В среднем после 6 месяцев лечения размеры миомы уменьшаются на 51—61%.

Это позволяет использовать агонисты ГнРГ в качестве предоперационной подготовки, а также облегчает удаление миомы во время операции.

Применение агонистов ГнРГ оказалось эффективным при лечении центральной формы преждевременного полового развития. При этом наиболее часто используют так называемые депо-препараты, или ЛС длительного действия, либо ежедневные интраназальные впрыскивания бусерелина.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гонадорелина ацетата в импульсном режиме являются боль и возникновение поверхностных тромбозов на месте введения в/в насоса.

Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ длительного действия идентичны постменопаузальным симптомам (головная боль, нарушение сна, эмоциональная мобильность, депрессия, снижение либидо, приливы, сухость или атрофия влагалища, снижение минеральной плотности костной ткани).

Ввиду этих побочных эффектов длительность применения ограничена сроком 6 месяцев.

Для купирования указанных нарушений дополнительно используют так называемую возвратную терапию с использованием ЛС для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала лечения агонистами ГнРГ.

Противопоказаниями к применению агонистов ГнРГ относят гиперчувствительность к действующему веществу или к составляющим компонентам ЛС, беременность и лактацию. При лечении гипоталамической формы аменореи гонадорелином в импульсном режиме противопоказаниями являются овариальные кисты и все другие формы аменореи.

Что такое Гонадотропин-рилизинг гормон?

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) – это один из представителей небольших по размеру гормонов, которые производит передняя доля гипоталамуса.

Эти гормоны по строению являются пептидами (то есть состоят из небольшого количества соединенных вместе аминокислот) и имеют несколько названий: рилизинг-факторы, гипоталамические гормоны, рилизинг-гормоны.

Все семейство рилизинг-факторов можно разделить на две группы: либерины и статины. Эти гормоны нужны, чтобы влиять на функции периферических эндокринных желез:

  • Гипофиза.
  • Щитовидной железы.
  • Надпочечников.
  • Молочная железа.
  • Яичники.
  • Семенники.

Стоит отметить, что некоторые предствители гипоталамический гормонов (например, соматотропный гормон) могут влиять на рост и развитие всех органов и тканей в большей или меньшей степени.

Либерины стимулируют действие эндокринных желез, заставляя их вырабатывать гормоны. Статины же тормозят работу этих желез, уменьшая выработку гормонов.

Гонадотропин-рилизинг гормон (он также может называться гонадотропин, гонадолиберин, гонадорелин) — это представитель либеринов. Он действует на гипофиз (точнее на его переднюю долю), заставляя его вырабатывать два гормона: лютеинизирующий и фолликулостимулирующий.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) оказывает стимулирующее действие на яичники, заставляя их вырабатывать эстрогены. Кроме этого, он необходим для инициации овуляции и образование желтого тела.

У мужчин этот гормон действует на клетки Лейдига, побуждая их синтезировать тестостерон.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в женском организме ускоряет образование и развитие фолликулов в яичниках и синтез ими эстрогеном. В мужском же организме этот гормон действует на клетки Сертоли, активируя сперматогенез.

Таким образом, гонадорелин опосредованно отвечает за нормальную работу репродуктивной системы человека.

Особенности ГнРГ

Регуляция работы организма – довольно тонкая вещь, поэтому ГнРГ имеет ряд особенностей:

  1. Выделение гонадотропина происходит не постоянно, а волнообразно. Пики его наибольшего выделения происходят через определенные временные промежутки: у женщин – каждые 15 минут при фолликулярной фазе цикла и каждые 45 минут в лютеиновой фазе и во время беременности, у мужчин – каждые 90 минут. Такой ритм обеспечивает нормальное соотношение ФСГ и ЛГ, что особенно важно у представителей женского пола для поддержания физиологического менструального цикла.
  2. Регуляция синтеза гонадолиберина осуществляется двумя путями: Во-первых, как и для многих других гормонов, для ГнРГ характерно явление “обратной связи”. То есть, если в организме возникает недостаток половых гормонов, то секреция гонадотропина увеличивается (“положительная обратная связь”), а при избытке эстрогенов и андрогенов, происходит уменьшение образования гонадолиберин-рилизинг фактора (“отрицательная обратная связь”).

Во-вторых, влияние на синтез гонадолиберина может происходить за счет нервной системы:

  • нейромедиаторы норадреналин, адреналин и дофамин — стимулируют образование ГнРГ
  • нейромедиаторы серотонин и эндорфины – тормозят образование ГнРГ Таким образом, происходит двойной контроль за секрецией гонадолиберина, что обусловлено важностью данного гормона для нашего организма.

Действие ГнРГ на организм человека

Органом мишенью для гонадотропин-рилизинг фактора является передняя доля гипофиза. Там есть клетки, имеющие рецепторы к данному гормону. При раздражении этих рецепторов происходит увеличение концентрации ионов кальция внутри клеток, что способствует высвобождению двух гормонов: ФСГ и ЛГ.

Так как конечной целью всего этого каскада является высвобождение половых гормонов (эстрогена и тестостерона), стоит рассмотреть какое действие они оказывают.

Действие эстрогена в женском организме:

  • проявление женских половых признаков — звучание голоса, тип фигуры, состояние кожи.
  • наличие регулярного менструального цикла.
  • участие в инициации зачатия.
  • способствование физиологическому течению беременности.

Действие тестостерона в мужском организме:

  • Проявление мужских половых признаков — тембр голоса, характер поведения, развитие мышц.
  • Влияние на степень выраженности волосяного покрова.
  • Нормальная эректильная функция.
  • Повышение стрессоустойчивости, отсутствие депрессий.

И эстроген и тестостерон есть у людей обоих полов, но в разном соотношении. Половые гормоны, кроме вышеперечисленного, регулируют множество функций в большей или меньшей степени (например, уровень холестерина в крови). Также, ключевая их роль заключается в формировании организма растущего ребенка по женскому или мужскому типу.

Применение ГнРГ в медицине

Использование гонадолиберинов в медицине обычно связано с наличием заболеваний репродуктивной системы. Существует два основных пути использования ГнРГ:

Первый, связан с ситуациями, при которых в организме есть недостаток половых гормонов. В этом случае гонадотропин нужен чтобы усилить их образование. Примеры таких состояний:

  • Бесплодие.
  • Искусственное оплодотворение (в этом случае препараты гонадолиберина применяются чтобы увеличить время овуляции и повысить уровень эстрогенов для приживления введенных яйцеклеток).

Второй путь заключается во введении ГнРГ тогда, когда в организме есть либо избыток половых гормонов, либо существует гормон-зависимая опухоль. При этом по механизму отрицательной обратной связи происходит уменьшение образования собственного гонадолиберина и как следствие уменьшается количество эстрогенов или андрогенов. Примеры таких ситуаций:

  • Эндометриоз.
  • Миома.
  • Гиперпластические процессы эндометрия.
  • Рак молочной железы.
  • Рак предстательной железы.

Следует помнить, что секреция ГнРГ имеет волнообразный характер, поэтому введение экзогенного препарата должно быть похоже на естественные ритмы образования гормона. Для этого существуют специальные приспособления — помпы, которые имитируют такой ритм. Это обеспечивает образование лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в количестве и соотношении, приближенному к нормальному.

В настоящее время натуральный гонадотропин не используется из-за низкого периода полувыведения (короткого времени действия).

Синтезированы препараты, которые имеют схожую химическую структуру, но могут действовать дольше — аналоги гонадолиберин-рилизинг гормоны.

Кроме них, есть группа лекарственных средств, которые имеют химическую структуру, отличную от ГнРГ, но при этом обладают таким же действием — агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Стоит отметить, что все группы вышеперечисленных препаратов должны использоваться только тогда, когда для этого есть показания. Настоятельно рекомендуется применение этих лекарств только после консультации с лечащим врачом.

источник