Антимюллеров гормон и тестостерон повышены

Почему повышен антимюллеров гормон и как его понизить

Опубликовано: 14 Марта 2019

Во многих источниках можно прочитать, что пониженный уровень антимюллерового гормона (АМГ) является тревожным знаком, так как отражает снижение овариального резерва. Однако повышенная концентрация АМГ также должна настораживать женщину, так как может отражать сбой в функционировании женской половой системы. Это не только перекрывает дорогу к счастливому материнству, но и является признаком серьезных гинекологических патологий.

Значения этого гормона обычно попадают в диапазон от 1,0 до 12,6 нг /мл, но иногда его уровень может повышаться до 1124 нг /мл. Такие концентрации должны сигнализируют о том, что нужно искать причину повышения уровня АМГ и устранять ее.

Можно ли понизить повышенный АМГ

Концентрация АМГ является индикатором нарушений в организме женщины, свидетельствующим о серьезных проблемах, препятствующих наступлению беременности. И только лишь выявив и устранив причину заболевания, уровень АМГ вернется на физиологический уровень.

Основным фактором, вызывающим повышение уровня антимюллерова гормона, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). При этом заболевании концентрация АМГ повышается в 4 и более раз.

Почему при поликистозе яичников повышается антимюллеров гормон и к чему это приводит

При этом заболевании в организме женщины возрастает уровень мужских половых гормонов, которые препятствуют физиологической овуляции. В результате накапливается большое количество неовулированных фолликулов на начальной стадии роста, которые не могут овулировать по причине избыточного синтеза андрогенов.

На ранней стадии заболевания СПКЯ врач УЗИ видит увеличенные в размере фолликулы, рассеянные по всему яичнику. С течением времени и прогрессированием недуга яичники могут значительно увеличиться в размере, а фолликулы могут превратиться в доброкачественные кисты. Увеличенное количество фолликулов приводит к повышению уровня антимюллерова гормона, который они вырабатывают. Поэтому высокий уровень АМГ указывает на выраженность/серьезность заболевания.

Основными симптомами синдрома поликистозных яичников являются:

  • Рост волос по мужскому типу.
  • Появление угревой сыпи.
  • Нерегулярность менструаций или их отсутствие, что нарушает фертильную функцию.
  • Изменение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность).
  • Депрессия и невроз.

На фоне поликистозных яичников и как следствие – высокого уровня АМГ многие женщины страдают бесплодием. В тоже время ученые показали в экспериментах на мышах, что предрасположенность к данному заболеванию может передаваться от матери к дочери. Речь конечно не о генетической предрасположенности, а об эффекте влияния повышенных концентраций тестостерона на плод во время беременности. Более подробно об исследовании можно прочитать в статье.

Во время беременности у женщин с поликистозом яичников при наличии сопутствующих метаболических нарушений (ожирение) чаще возникают тяжёлые формы токсикоза, развивается гестационный сахарный диабет и даже могут возникнуть осложнения, сопровождающиеся высоким подъемом давления и судорогами (преэклампсия и эклампсия).

Как можно снизить уровень антимюллерова гормона при поликистозе яичников

Пациентке назначают антиандрогенные препараты, блокирующие мужские половые гормоны. Прием лекарств в течение нескольких месяцев нормализует гормональный фон и улучшает общее состояние организма.

Также пациенткам показана низкогликемическая диета. Ожирение негативно влияет на овуляторную функцию и усиливает гормональный сбой.

Какие еще причины могут вызвать повышение уровня АМГ

Уровень АМГ повышается при злокачественных новообразованиях яичников – гранулезоклеточном раке. Поэтому высокий уровень антимюллерова гормона служит показанием к дополнительным обследованиям. При подтверждении диагноза проводится удаление опухоли.

После удаления гранулезоклеточных опухолей концентрация АМГ постепенно уменьшается. К счастью, такие опухолевые процессы встречаются нечасто, и на их долю приходится малая толика случаев повышения антимюллерова гормона.

Современная медицина в большинстве случаев позволяет устранить заболевания, повышающие уровень антимюллерова гормона, и дает женщине возможность забеременеть и родить детей.

источник

Антимюллеров гормон повышен: причины, последствия

Сложный гликопротеин антимюллеров гормон (АМГ) выполняет функцию сдерживания процессов чрезмерного роста в половых железах. У мужчин он активно участвует в формировании репродуктивных органов.

После полового созревания производство гормона постепенно снижается. У женщин АМГ вырабатывается только в репродуктивном возрасте фолликулярными клетками, у мужчин – клетками Сертоли.

АМГ: параметры и роль в организме

Антимюллеров гормон не влияет на фертильность женщины, но по его уровню можно судить о численности женских половых клеток, готовых к оплодотворению (овариальный резерв), работоспособности яичников, предсказать успех искусственного оплодотворения и спрогнозировать начало менопаузы.

Гормон способствует росту примордиальных (первичных) фолликулов, готовит яичник к работе с фолликулостимулирующим гормоном. Образование примордиальных фолликулов происходит во время внутриутробного развития в трехмесячном возрасте плода. Этим определяется численность яйцеклеток: сколько первичных фолликулов образуется во внутриутробном периоде, таков будет овариальный резерв женщины в репродуктивном возрасте.

У женщин АМГ выполняет важнейшую функцию на протяжении жизненного периода от рождения до климакса. То есть до полового созревания и после менопаузы определить его уровень невозможно, за редким исключением.

Гормон измеряется в нанограммах на миллилитр, его параметры вариабельны: у мужчин – 0,49-5,98, у женщин – 1,0-2,5. Максимальная концентрация АМГ у женщин наблюдается в пик фертильности – 20-30 лет. Чем меньше его уровень, тем меньше у женщины шансов забеременеть и стать матерью.

Повышенный АМГ: причины и последствия

Антимюллеров гормон повышен при следующих состояниях:

  • СПКЯ, при котором фолликулы не могут выйти за пределы половой железы;
  • онкозаболевания яичников, при которых разрастается гранулезная ткань;
  • прохождение химио- или/ лучевой терапии;
  • включение компенсаторных механизмов после овариэктомии;
  • гормонотерапия, в том числе при раке;
  • продолжительный прием антидепрессантов;
  • стимуляция яичников;
  • тяжелые инфекции, оказавшие негативное влияние на деятельность репродуктивной системы;
  • у мужчин: крипторхизм, когда тестикулы находятся за пределами мошонки, перенесенный эпидпаротит;
  • у подростков: неправильное развитие эндокринных желез, гермафродитизм, врожденные отклонения в развитии органов репродукции, опухоли гипофиза или половых органов, позднее половое созревание.

Во время менопаузы АМГ может повышаться только при раке яичников.

Повышенный АМГ не обязательно означает наличие патологии. Временное увеличение концентрации гормона наблюдается при интенсивных спортивных тренировках, стрессах, некоторых хронических заболеваниях. Наиболее тяжелое последствие повышенного АМГ – бесплодие.

Антимюллеров гормон необходимо определять в таких случаях:

  • проблемы с зачатием;
  • неясная причина бесплодия у женщин;
  • поликистоз яичников;
  • истощение половых желез;
  • неудавшаяся попытка искусственного оплодотворения;
  • отсутствие ответа на стимуляцию яичников;
  • подозрение на онкологию придатков гормональной этиологии;
  • преждевременное или замедленное половое созревание;
  • после хирургического вмешательства на придатках и/или после лучевой терапии;
  • бесплодие у мужчин;
  • контроль эффективности гормонотерапии.

Исследование проводится 2-7 дней.

Повышенный АМГ: беременность и лечение

Планирование беременности при повышенном АМГ, как и при пониженном, затруднено. Ведь параметры именно этого гормона определяют, насколько репродуктивная система женщины готова к естественному зачатию и вынашиванию.

Если повышение незначительное, до 3 нг/мл, то беременность вероятна, поскольку у яичников имеется достаточный овариальный запас. Проблемы с фертильностью начинаются при значениях АМГ от 5 нг/мл и более. В случае, когда антимюллеров гормон повышен, гормонотерапия малоэффективна.

Чтобы откорректировать уровень «счетчика яйцеклеток», который определяется при исследовании крови, доктор выясняет причины его повышения после осмотра пациентки и сбора анамнеза. Наиболее распространенная причина увеличения уровня АМГ – поликистозные яичники. При данном заболевании каждый измененный фолликул вырабатывает гормональное вещество, что обусловливает аномальное его повышение в кровотоке и фолликулярной жидкости.

Основное лечение направлено на устранение причин гормонального дисбаланса. Помимо медикаментозной терапии женщинам рекомендуется следить за весом, поскольку выявлена взаимосвязь между ожирением и повышением гормонального вещества, хотя его уровень может быть высоким при нормальном весе. В индивидуальном порядке даются рекомендации по режиму питания, физического труда и отдыха.

Антимюллеров гормон – инновационный способ определения овариального резерва, использование которого особенно полезно при патологии женских половых желез, что позволяет женщинам определить продолжительность репродуктивной жизни. Данный анализ является более надежным маркером овариального запаса, чем определение ФСГ, применяющееся последние несколько десятилетий.

Повышенный АМГ у женщины, желающей забеременеть, может стать показателем для применения репродуктивных технологий, в частности, медикаментозной стимуляции овуляции. Такую процедуру, после консультации у высококвалифицированного специалиста и диагностики, можно пройти в специализированной клинике «АльтраВита».

Повышенный АМГ – не повод отчаиваться женщинам, которые хотят стать матерью. Нужно не тянуть с визитом к врачу и довериться опытным специалистам, точно знающим, как решить данную проблему, откорректировать уровень гормона, восстановить фертильность, избежать негативных последствий.

источник

Низкий антимюллеров гормон: как повысить препаратами и народными методами, можно ли зачать малыша

Если выявлен при анализах низкий антимюллеров гормон, повысить его уровень можно такими методами: нормализовать вес тела, включить источники белка, витамина Е в питание, принимать витаминные препараты (Д3, С, В6, никотиновая, фолиевая кислота). Их дополняет рефлексотерапия, массаж, водные и электропроцедуры. Могут оказаться эффективными биодобавки Овариамин, аргинин, омега кислоты, народные средства.

При неудовлетворительном результате показана стимуляция яичников препаратами, ЭКО со своей или донорской яйцеклеткой.

Причины изменения АМГ

Чем меньше в яичниках фолликулов, готовых к созреванию, тем ниже антимюллеров гормон (АМГ). Поэтому его уровень отражает резервную возможность яичников и, соответственно, шансы на беременность. Он ниже нормы (1-10 нг/мл) при:

  • раннем наступлении климакса, а также наследственной предрасположенности (случаи прекращения месячных до 45 лет у матери, сестры);
  • преждевременном истощении яичников;
  • повышенном весе тела;
  • болезнях с аутоиммунными реакциями (антитела против собственных тканей) – тиреоидит Хашимото, миастения, гемолитическая (разрушение эритроцитов) анемия, красная волчанка;
  • действии облучения, цитостатиков (противоопухолевых средств);
  • курении;
  • последствиях вирусных инфекций с тяжелым течением (эпидемический паротит, грипп, краснуха);
  • сахарном диабете, а также предрасположенности к нему, метаболическом синдроме (ожирение, гипертония, повышение холестерина, нарушения углеводного обмена в виде нечувствительности к инсулину);
  • операциях на матке, яичниках;
  • надпочечниковой недостаточности;
  • перенесенных воспалениях яичников, эндометриозе;
  • туберкулезе;
  • длительном применении контрацептивов с гормонами (от 3 лет без перерывов);
  • частых стрессовых состояниях;
  • нехватке витамина Д.

Антимюллеров гормон не поддается гормональным влияниям, регуляции со стороны гипофиза, гипоталамуса, его уровень – это всего лишь индикатор состояния яичников. При улучшении их функции он повышается, а при снижении уменьшается. С возрастом наблюдается угасание активности фолликулярной ткани и постепенное падение концентрации гормона, в менопаузе он не определяется.

А здесь подробнее об анализах при поликистозе.

Что делать, если низкий антимюллеров гормон

Если обнаружен низкий антимюллеров гормон, то следует пройти гинекологическое обследование. Оно предусматривает врачебный осмотр, обязательное УЗИ с подсчетом количества фолликулов, а также исследование гормонов:

  • фолликулостимулирующего, лютеинизирующего;
  • эстрадиола, прогестерона и тестостерона (по показаниям);
  • ингибина В.

Такая диагностика важна для поиска причины снижения антимюллерова гормона и выбора тактики лечения. Нужно помнить, что любые показатели гормонального фона могут быть временными, поэтому если не выявлено серьезных заболеваний, то шансы на зачатие высокие.

Пример изменения лютеинизирующего гормона в цикле

Как повысить антимюллеров гормон у женщин: общие рекомендации

Повысить антимюллеров гормон у женщин помогут мероприятия с общеоздоравливающим эффектом:

  • сон не менее 8 часов в день;
  • отказ от ночной сменной работы, смены климата, частых командировок;
  • избегание физического перенапряжения;
  • сеансы расслабления – ароматерапия, расслабляющий массаж, медитация, прослушивание музыки в стиле релакс;
  • йога, пилатес;
  • ежедневные прогулки не менее часа, особенно полезны в дневное время;
  • похудение при избыточном весе тела;
  • физиотерапия – электрофорез, фонофорез, электросон;
  • душ циркулярный, Шарко, подводный душ-массаж;
  • ванны: хвойные, радоновые, йодобромные, жемчужные, торфяные, с грязевыми экстрактами;
  • рефлексотерапия – точечный массаж, установка игл в биологически активные точки.

Ароматерапия

Антимюллеров гормон: как повысить его диетой

Антимюллеров гормон можно повысить питанием. Самый важный фактор – это снижение веса тела при ожирении. Для этого рекомендуется:

  • В основе рациона должны быть овощи, кроме картофеля, самые полезные – капуста, кабачки, баклажаны, огурцы, помидоры, сладкий перец, тыква, грибы. Их следует максимально употреблять в свежем виде или готовить на пару, запекать в духовке без масла.
  • Источник белка – нежирная рыба, индейка, курица, молочные свежие продукты без добавок.
  • Жиры с преобладанием растительных ненасыщенных – оливковое, льняное масло для салата (до 2 ложек в день), орехи до 30 г, авокадо.
  • Углеводы поступают со свежими фруктами, ягодами (нельзя бананы и виноград), кашами на воде из цельного зерна.

Чтобы улучшить показатели гормонального фона, следует отказаться от:

  • жареной, жирной, острой пищи;
  • субпродуктов, полуфабрикатов;
  • солений, маринадов, копчений;
  • сладостей и белого хлеба.

Все магазинные соусы, соки, нектары, кондитерские изделия, каши и завтраки быстрого приготовления, алкогольные напитки под запретом. Блюда должны быть как можно более простыми, свежими. Очень полезно каждый день начинать со смузи из зелени, моркови и яблок, а перед сном пить йогурт, сделанный на аптечных заквасках.

Отличным способом повысить шансы на беременность после 35 лет считаются кратковременные периоды голодания. Они, как и снижение общей калорийности рациона, омолаживают организм, улучшают его гормональный фон и способность к зачатию. Для этого достаточно 2-3 раза в неделю отказаться от ужина, заменив его на отвар из успокаивающих трав (ромашка, мята, пустырник).

Перерыв между обедом и завтраком должен составить 16 часов. Воду или чай без сахара можно пить без ограничений.

Как поднять антимюллеров гормон витаминами

Поднять антимюллеров гормон поможет витаминотерапия. Установлена роль трех основных компонентов – витамины Д, Е и фолиевой кислоты. Под их влиянием улучшается состояние яичников.

Комплексным действием обладают:

  • Доппельгерц для будущих мам,
  • Дуовит для женщин,
  • Прегнатабс,
  • Прегнакеа,
  • Витрум пренатал,
  • Алфавит мама.

Гинеколог может рекомендовать схему циклического приема витаминов:

  • в первой фазе цикла (1-14 день) – фолиевая кислота, альфа-липоевая, глютаминовая, витамин В1;
  • во второй фазе (14-28 день) – аскорбиновая кислота, витамин Е и В6.

Как повысить АМГ у женщин биодобавками

Повысить АМГ у женщин возможно при применении Овариамина, аминокислоты аргинина, комплекса Омега кислот.

Овариамин

Производится из яичников животных. Содержит белки и нуклеиновые кислоты, которые стимулируют созревание фолликулов, повышают АМГ, снижают уровень фоллитропина гипофиза. Таблетки принимают курсами (от 3 до 6) по 10 дней в 1 фазе цикла. Дозу должен подобрать врач, в среднем рекомендуется 3-6 таблеток в день за 3 приема. Противопоказан при индивидуальной непереносимости. Перед применением нужно пройти обследование.

Аргинин

Эта аминокислота повышает энергетический резерв организма, его устойчивость к стрессам, интоксикации. При планировании беременности аргинин показан при наличии избыточного веса и аутоиммунных болезней.

Это средство обладает способностью улучшать обмен углеводов, поэтому рекомендуется при:

  • диабете,
  • нарушенной толерантности к глюкозе,
  • синдроме поликистозных яичников.

Принимается по 3-6 г на протяжении 20 дней (от последнего дня менструации до начала нового цикла), затем на период месячных нужен перерыв. Назначают такие схемы на полгода.

Комплекс Омега кислот

Лучше всего выбрать препарат, где содержатся все виды (Омега-3-6-9) ненасыщенных кислот. Они улучшают баланс гормонов, кровообращение в органах малого таза, состав крови. При их применении облегчается наступление беременности, снижается риск преждевременного выкидыша.

Принимают по одной капсуле в день на протяжении месяца, затем месяц перерыв. Можно пройти 4-6 курсов приема.

Как повысить антимюллеров гормон народными средствами

Повысить антимюллеров гормон помогут народные средства: настой шалфея, растительный сбор, боровая матка, красная щетка. Нужно учитывать, что они оказывают неспецифическое, общее действие, поэтому принесут пользу только в сочетании с другими методами.

Шалфей

Повышает гормональную активность яичников, предупреждает ранний климакс. Готовят чай из столовой ложки травы и стакана кипятка. Смесь заливают в термос на 60 минут. Принимают по 2 столовые ложки за полчаса до еды 4 раза в день с 5 по 14 день цикла на протяжении полугода.

Лекарственный сбор

Стимулирующим эффектом на яичники обладает состав из равных частей:

  • цветков акации,
  • лепестков розы,
  • плодов боярышника,
  • липового цвета,
  • семян льна,
  • листьев мать-и-мачехи,
  • травы пустырника.

Его заваривают из расчета чайная ложка на стакан кипятка и пьют по стакану после обеда и перед сном.

Боровая матка и красная щетка

Эти травы принимают по фазам цикла. В первую нужна боровая матка (с 5 дня), а после овуляции – красная щетка. Есть готовые спиртовые экстракты этих растений, их принимают по 20-25 капель 2 раза в день.

Можно приготовить фитопрепараты самостоятельно из столовой ложки травы и стакана кипятка. После 30 минут настаивания боровая матка принимается по 100 мл до завтрака и перед обедом. При использовании корня красной щетки его нужно вначале прокипятить 15 минут на самом слабом огне, а только потом выдержать под крышкой еще 20 минут. Пьют отвар по трети стакана 3 раза в день за полчаса до еды.

Антимюллеров гормон ниже нормы: как повысить препаратами

Если антимюллеров гормон ниже нормы, то повысить его могут:

  • аналоги фолликулостимулирующего гормона с лютеинизирующим (Менопур, Мерионал, Хумог);
  • антагонисты гонадолиберина гипоталамуса (Оргалутран);
  • синтетический фоллитропин (Пурегон);
  • хорионический гонадотропин (Прегнил, Профази, Хорагон).

Все этим медикаменты применяются в программах стимуляции яичников. Их выбор, доза и схема лечения в каждом случае индивидуальны.

Противопоказаны препараты при наличии:

  • опухоли гипофиза, гипоталамуса, яичников, молочной железы или матки;
  • кровотечения из матки неизвестного происхождения (до обследования);
  • увеличенного яичника или двух (при исключении поликистоза).

Одним из способов гормональной «встряски» для яичников является прием на протяжении 3 циклов контрацептивов. После их отмены есть вероятность наступления зачатия.

Антимюллеров гормон понижен: можно ли забеременеть

Когда антимюллеров гормон понижен, можно забеременеть. Для этого нужно определить содержание и других гормонов, особенно фолликулостимулирующего. Если он не повышен или незначительно превышает норму, то шанс зачатия высокий. Также благоприятный исход лечения чаще всего бывает у женщин до 38 лет. Во всех остальных случаях можно рассчитывать на искусственное оплодотворение своей яйцеклетки или донорской.

Если АМГ ниже нормы, можно ли забеременеть с ЭКО

Если АМГ ниже нормы, можно забеременеть после стимуляции яичников. Применяют короткие протоколы, если его содержание менее 0,7 нг/мл, и длинные при интервале от 0,7 до 1 нг/мл (и выше). Они отличаются схемами и дозировками гормонов.

Один из перспективных методов – протокол Терамото, его еще называют японским. Он очень щадяще действует на гормональный фон, так как дозировки препаратов близки к естественному образованию гормонов. В результате достаточно получить 1-5 созревших яйцеклеток. Их оплодотворяют и подвергают консервации холодом до того времени, когда матка будет готова к прикреплению эмбриона. Весь процесс будет растянут во времени (от 2-3 месяцев до полугода).

Успех процедуры зависит от нескольких факторов:

  • возраст будущей матери и отца;
  • наличие зависимости от никотина, алкоголя, профессиональных вредностей;
  • масса тела;
  • хронические болезни мочеполовой системы;
  • нарушения гормонального фона;
  • перенесенные травмы, операции на органах малого таза;
  • количество проведенных попыток стимуляций.

Смотрите на видео об АМГ и ЭКО:

АМГ ниже нормы: можно ли забеременеть с донорскими яйцеклетками

Когда АМГ ниже нормы, можно забеременеть с яйцеклеткой донора.

Этот способ показан при:

  • отсутствии созревающих фолликулов на фоне истощения яичников или наступления раннего климакса;
  • изменениях яичников после операции;
  • трех и более попыток искусственного оплодотворения, если они не дали ожидаемого результата;
  • риске передачи генетических болезней от матери.

Для донорства выбирают женщин, которые прошли полное обследование, не курят, не принимают алкоголь, наркотики, имеют ребенка с хорошим состоянием здоровья. Яйцеклетка оплодотворяется в лабораторных условиях сперматозоидом мужа. Затем эмбрион переносится в матку, когда состояние эндометрия будет благоприятным для укрепления плодного яйца.

Низкий антимюллеров гормон и течение беременности

Непосредственно низкий антимюллеров гормон не влияет на беременность, когда она уже наступила. Тем не менее женщина должна быть под постоянным наблюдением гинеколога, так как зачастую яичники мало вырабатывают своих гормонов.

Поэтому может потребоваться дополнительное применение прогестерона. Его рекомендуют на первые три месяца, а потом постепенно снижают до полной отмены. Такое лечение помогает укрепиться плодному яйцу в матке и предупреждает выкидыш.

А здесь подробнее о гормонах при ЭКО.

Низкий антимюллеров гормон – показатель того, что фолликулов, которые могут содержать яйцеклетку, мало. Это бывает при раннем климаксе, истощении яичников, последствиях воспаления, операций. Повысить АМГ можно, устранив причину снижения функции яичников. Для этого применяют диету, травы, биодобавки, изменение образа жизни.

Если эффекта нет, то назначают медикаменты для стимуляции. Когда естественным путем зачатие не наступают, рекомендуются программы искусственного оплодотворения.

Очень важно перед сдачей анализов на гормоны узнать точно дни, когда это делать правильно, особенно женщинам. Рекомендации также включают вопросы о том, можно ли кушать, пить алкоголь, как проходит общая подготовка. Что нельзя еще? Как влияет секс на анализы?

Гормоны при ЭКО крайне важны для нормального протокола и прикрепления эмбриона. В любом случае будет проведена стимуляция гормонами, даже если норма в анализах. Какие нужно сдавать вообще, в т. ч. после неудачной попытки? Какую роль играют ЛГ, АМГ?

Крайне желательно сдать анализы на гормоны при планировании беременности. Особенно их нужно проверить тем, у кого долго не получается забеременеть. Важны показатели щитовидной железы в крови, а также гипофизарных гормон.

Поликистоз подтверждают анализы, среди которых обследование крови на гормоны. Какие сдают для подтверждения диагноза? Какие повышенные, а какие пониженные при поликистозе яичников?

На то, сколько делается анализ на гормоны, влияет несколько факторов: вид гормон (щитовидной, надпочечников), загруженность лаборатории в поликлинике или частной. Самые быстрые результаты в гинекологии (на пролактин, эстрадиол, ТТГ) — в среднем 1 день после сдачи крови. Антимюллеров иногда приходится ждать до 6 дней, а вазопрессин — до 14.

источник

Полезная статья о АМГ.

АМГ. Антимюллеров гормон в вопросах и ответах.

  • Что такое Антимюллеров гормон (АМГ) и какова его роль?
  • Что такое тест на АМГ, как он проводится?
  • Нужно ли каждому ребенку, в особенности девочкам, проводить тест на АМГ?
  • Какой обычно показатель содержания АМГ у женщин?
  • Необходим ли тест на АМГ каждой женщине, если нет, то кому он показан в качестве скринингового?
  • Какие факторы, кроме фолликулярного резерва могут влиять на уровень АМГ?
  • Что считать нормой АМГ с позиции фолликулярного резерва в возрасте старше 34 лет?
  • Что нужно делать, если зарегистрирован низкий уровень АМГ? Кому необходимо бояться низкого АМГ?
  • Может ли очень низкий уровень АМГ указывать на преждевременное истощение фолликулярного запаса яичников?
  • Могут ли контрацептивы (КОК) сохранить фолликулярный резерв и повысить АМГ?
  • Как вообще повысить низкий АМГ?
  • АМГ предсказывает наступление менопаузы?
  • Разве плохо иметь повышенный уровень АМГ?
  • Высокий уровень АМГ указывает на синдром поликистозных яичников?
  • Уровень АМГ предсказывает ответ на проводимую индукцию и количество фолликулов?
  • Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше для пациенток с низким АМГ?
  • Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше подходит для пациенток с высоким АМГ?
  • Правда ли что, в условиях высокого АМГ и избыточного фолликулярного резерва нельзя использовать мочевые гонадотропины (чМГ), так как повышается риск развития СГЯ?
  • АМГ хороший предиктор наступления беременности в ЭКО? Другими словами, может ли концентрация АМГ предсказать вероятность наступления беременности в цикле ЭКО?
  • Уровень АМГ оказывает влияние на коэффициент рождаемости?

Что такое Антимюллеров гормон (АМГ) и какова его роль?

Всем хорошо известно, что половые различия, так характерные для и всех млекопитающих, в общем, и человека в частности проявляются не сразу. Так, на ранних этапах эмбрионального развития без специального исследования совершенно невозможно идентифицировать половую принадлежность нормального эмбриона. Дело в том, что зачатки репродуктивной системы раннего эмбриона имеют производные как протока первичной почки- вольфова протока (буквально, мужское начало), так и парамезонефрального протока- мюллерова протока, (буквально, женское начало). И лишь дальнейшие процессы дифференцировки и морфогенеза репродуктивного тракта формируют половые различия. Уже в 40-ых годах прошлого столетия было показано, что развитие мужской репродуктивной системы предполагает регрессию мюллеровых протоков (Alfred Jost). Но лишь 50 лет спустя (1986г) удалось установить фактор, ингибирующий мюллеровы протоки. Учитывая описанные эффекты на развивающийся эмбрион, это фактор был назван «Антимюллеров гормон», «Мюллер ингибирующий фактор», «Антимюллеровская субстанция» или «Антимюллеровый фактор».

Как выяснилось, АМГ довольно универсальный гормон, кроме млекопитающих аналогичную функцию он выполняет у рыб, рептилий, а также птиц.
Вскоре было описано строение нового гормона. Показано, что АМГ- гликопротеид семейства трансформирующего фактора роста- бета (TGF-B), с молекулярной массой 140 кДа, представленный структурой из двух гомологичных субъединиц (Hampl и соавт., 2011г). Молекулярные биофизические механизмы действия АМГ демонстрируют большую схожесть с другими родственниками по группе TGF-B. Передача сигнала предполагает связывание лиганда с внеклеточной частью трансмембранного рецептора АМГ II типа, что индуцирует процессы фосфорилирования и последующей передачи сигнала через внутриклеточные белки Smad (Teixeira и соавт., 2001г; Salhi и соавт., 2004г).

Установлен локус расположения гена, кодирующего АМГ, на коротком плече 19-ой хромосомы- 19q13.3 (Cate RL и соавт., 1986г) и его рецептора II типа (хромосома 12).

Эффекты действия АМГ ограничены репродуктивной системой. Продемонстрировано, что именно АМГ ответственен за половую дифференцировку в период эмбрионального развития. У плодов мужского пола (мальчиков) экспрессия АМГ регистрируется с 8 недель гестации (Lee и соавт., 1997г), что объясняется присутствием и функцией клеток Сертоли, ответственных за его производство. Очевидно, что благодаря АМГ у мальчиков происходит регрессия развития мюллерова протока и других мюллеровых структур (Behringer RR, 1994г). Эффект ипсилатеральный, то есть предполагающий, что каждое яичко подавляет развитие мюллеровых структур только на своей стороне (Walter F., PhD. Boron, 2003г). Формирующиеся же клетки Лейдига на эмбриональном этапе секретируют тестостерон, ответственный за дальнейшее развитие Вольфова протока (Wilson и соавт., 1981г).

При полном отсутствии АМГ у плодов обоего пола млекопитающих развиваются маточные трубы, матка и верхняя треть влагалища, в то время как Вольфов проток, ответственный за развитие мужского полового тракта, автоматически редуцируется не только у девочек, но и мальчиков (An Introduction to Behavioral Endocrinology, Randy J Nelson, 3rd edition).

При недостаточной концентрации АМГ в период эмбрионального развития реализуются генетические программы формирования базовых половых структур обоих полов. В результате ребенок приобретает недифференцируемые гениталии, не позволяющие явно идентифицировать половую принадлежность. В таком случае оценка плазменной концентрации уровня АМГ может быть полезна в установлении пола, но все равно уступает по информативности цитогенетическому исследованию.

Отвечая за половую дифференцировку на этапе раннего эмбрионального развития и органогенез всей репродуктивной системы в течение остального периода гестации, у мальчиков АМГ регистрируется в довольно высокой концентрации еще в течение около двух лет после рождения, когда он начинает плавно снижаться, резко сходя на нет с периода полового созревания.

У плодов женского пола (девочек) секреция АМГ появляется значительно позже, в пренатальный период (Rajpert-De Meyts соавт., 1999г). В фолликулярной жидкости антральных фолликулов АМГ накапливается в высоких концентрациях, достигая достаточных значений, чтобы обеспечить его обнаружение в периферической крови (Hudson и соавт., 1990г; JOSSO и соавт., 1990г; Lee и соавт., 1997г; Jeppesen и соавт., 2013г). Однако, при сопоставлении с мальчиками, АМГ присутствует в гораздо меньших концентрациях, что не позволяет ему угнетать нормальный органогенез женского репродуктивного тракта. У девочек АМГ секретируется гранулезными клетками фолликулов. После рождения продукция АМГ у девочек крайне низка, что объясняется плановым периодом покоя фолликулов. Картина меняется с периода полового созревания, когда покоящиеся фолликулы последовательно вступают в фазу роста- фолликулогенез. Отмечено, что основания АМГ- секреторная активность гранулезной ткани регистрируется в период от первичного до преантрального этапов фолликулярной дифференцировки, то есть на гонадотропин не зависимых стадиях. Методом иммуногистохимического исследования ткани яичников, показано отсутствие АМГ окрашивания в примордиальных фолликулах, наряду с демонстрацией высокой экспрессией АМГ в первичных, вторичных и ранних антральных фолликулах до 4 мм в диаметре. Окрашивание на АМГ постепенно исчезало в фолликулах между 4 и 8 мм в диаметре (Weenen и соавт., 2004г). Недавнее исследование подтвердило этот вывод, демонстрируя, что экспрессия гена АМГ и концентрация АМГ-гормона в фолликулярной жидкости увеличивались до фолликулов диаметром 8 мм, после чего происходило их резкое снижение (Jeppesen и соавт., 2013г), при этом отмечено, что фолликулы диаметром 5-8 мм обеспечивали порядка 60% от общего циркулирующего АМГ (Jeppesen и соавт., 2013г). Так же показано, что антральные фолликулы, приобретающие чувствительность к ФСГ, постепенно утрачивают способность к производству АМГ. Поэтому определяется обратная зависимость между продукцией гранулезными клетками растущего фолликула АМГ и эстрадиола (Broekmans FJ и соавт., 2008г). В ЭКО протоколах гиперстимуляции яичников, когда большинство антральных фолликулов рекрутируются в большие доминирующие фолликулы, отмечается значительное снижение сывороточной концентрации АМГ (Fanchin и соавт., 2003г).

Необходимо отметить, что долгое время роль АМГ в функционировании женской репродуктивной системы была не понятной. Высказывались предположения, что АМГ не имеет большой смысловой нагрузки и достался женщине, как побочный груз, только благодаря генетической близости с мужчиной.

В последующем найдены доказательства важной роли АМГ в процессах фолликулогенеза. Было постулировано, что посредством АМГ происходит паракринная регуляция не только отбора примордиальных фолликулов, но и дальнейших ранних этапов фолликулогенеза на преантральных стадиях догонадотропинзависимого периода (La Marca A и соавт., 2006г). Предполагается, что АМГ ограничивает формирование пула первичных фолликулов, препятствует чрезмерной фолликулярной ФСГ- вербовке (Dewailly D и соавт., 2014г; Weenen C и соавт., 2004г). У мышей выключение АМГ, сопровождалось увеличением темпа отбора первичных фолликулов, что в конечном счете приводило к преждевременному истощению общего фолликулярного пула покоящихся примордиальных фолликулов (Durlinger и соавт., 1999г, 2001).
К слову необходимо сказать, что эти этапы фолликулогенеза пока не поняты во многом, а АМГ, пожалуй, самый изученный агент, поэтому истинный биомеханизм и роль АМГ в нем нам пока еще предстоит узнать.

Между тем, предельно ясно, что общий запас примордиальных фолликулов с возрастом снижается, пропорционально этому уменьшается и число фолликулов которые каждый день вступают в фазу роста. А так как число антральных фолликулов связано прямо пропорционально с общим фолликулярным резервом (Gougeon, 1984г), уровень АМГ можно рассматривать как маркер общего фолликулярного запаса.

В течение жизни женщины секреция АМГ изменяется значительно. В первые два года жизни девочки уровень АМГ настолько низок, что практически не определяется. Начиная с 3-4-го года содержание АМГ, незначительно увеличившись, остается на уровне плато до начала полового созревания (Kelsey TW и соавт., 2011г; Nelson и соавт., 2011г). Вероятно, такая динамика отражает общие нейрогормональные механизмы формирования сексуального диморфизма головного мозга и правильную ориентацию процессов развития и становления гендерно-специфического поведения (Wang PY и соавт., 2009г). В поддержку этого предположения можно предоставить тот факт, что функциональные экстрагонадные AMГ рецепторы обнаружены кроме тканей молочной железы и эндометрия, так же в головном мозге (Segev и соавт., 2000г; Lebeurrier и соавт., 2008г; Wang и соавт., 2009г).

В дальнейшем динамика уровня АМГ женщин гораздо более активная. Повышаясь с момента становления регулярной менструальной функции, АМГ входит в наивысшую фазу своей плазменной концентрации. Отражая количество фолликулов невидимых вооруженных ультразвуком глазом, АМГ приобретет слегка уловимую тенденцию к снижению практически сразу после своего пикового уровня, но явно падает после критического сокращения количества доступных для активации примордиальных фолликулов, что равносильно демонстрации угасания яичников. Последующая тенденция уровня АМГ всегда только отрицательная, и уже в менопаузе он перестаёт определяться вовсе (Kelsey TW и соавт., 2011г).

Если взглянуть в общем, то заметна удивительная отрицательная ассоциация уровней АМГ между полами. В тот момент, когда регистрируется высокая плазменная концентрация АМГ в период фетального развития мальчиков, у девочек он практически не определяется. Напротив, в период приближения к репродуктивной состоятельности, уровень АМГ юношей характеризуется постоянной тенденцией к снижению, у девушек и женщин, напротив, определяется в довольно высоких концентрациях.

В течение жизни женщины АМГ имеет понятную и закономерную динамику (среднегодовой спад с 21 года- 5,6% (Bentzen и соавт., 2013г)), согласно расходованию общего фолликулярного резерва, но у этого гормона есть еще одна привлекательная для практического ориентирования особенность. Благодаря тому, что АМГ не принимает участие в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси регуляции, изменения его уровня в сыворотке в течение естественного менструального цикла клинически не значимы (Hehenkamp WJ и соавт., 2006г; La Marca A и соавт., 2006г), он так же более-менее постоянен при регистрации в разных не отдаленных циклах одной и той же женщины, особенно при сопоставлении с другими сывороточными определителями овариального резерва (Renato Fanchin, Taieb J и соавт., 2005г). Однако для объективности необходимо отметить, что не все авторы согласны с фактом стабильного постоянства уровня АМГ. Так Wunder и соавт. (2007г), показали значительные колебания плазменных концентраций уровня АМГ в течение менструального цикла, особенно у молодых женщин, поэтому предлагается производить измерение AMГ только в раннюю фолликулярную фазу. А Overbeek и соавт. (2012г), отметили значимые колебания уровня АМГ в течение более продолжительного периода времени, что также необходимо учитывать при применении теста в клинических условиях.

Благодаря таким характеристикам, с точки зрения чувствительности и специфичности АМГ единогласно признан лучшим маркером функциональной активности яичников и диагностическим критерием сохранности фолликулярного резерва (Practic Committee ASRM, 2012г). Именно поэтому прямо скажем не чисто женский гормон, более того гормон, блокирующий эмбриональное формирование женского фенотипа, давно повсеместно ассоциируется только с женским фолликулярным запасом, что в общем равносильно репродуктивному потенциалу.

АМГ впервые определен в сыворотке человека немногим более 20-и лет назад (Lee и соавт., 1993г). Между тем, широкий интерес к теме, побудивший большое количество обсуждений за сравнительно короткий промежуток времени использования теста на АМГ, вылился в большое количество утверждений, подчас имеющих сомнительную доказательную базу. Целью данного рассуждения является попытка объективно ответить на основные практические вопросы, связанные с определением АМГ (тестом на АМГ).

Что такое тест на АМГ, как он проводится?

Тест на АМГ подразумевает лабораторное определение содержания гормона в плазме крови. Различные методы с применением антител предполагают высокую чувствительность и точность установления уровня гормона, в абсолютном большинстве клинических случаев, перекрывающих практическую потребность. Наиболее современные методы (АМГ Gen II и новейший Anhs Labs ultra-sensitive AMH and pico AMH ELISA (Welsh и соавт., 2014г)) характеризуется чувствительностью до 0,08 нг/мл и очень низкой кросс-реактивностью с другими родственниками по группе (Kumar и соавт., 2010г). Однако отсутствие единого стандарта и общей калибровки пока обеспечивает различия между лабораториями, что вносит свои коррективы в интерпретацию результата. Кроме того, дополнительно на результате теста на АМГ могут сказаться технические факторы, связанные с различием условий транспортировки и хранения образца крови (Rustamov и соавт., 2012г).

Нужно ли каждому ребенку, в особенности девочкам, проводить тест на АМГ?

Нет, тестирование имеет смысл только в рамках уточнения половой принадлежности в случае возникновения данного вопроса.

Какой обычно показатель содержания АМГ у женщин?

ВозрастМедиана, нг/млСреднее, нг/мл24
3.44.125
3.2
4.126
3.24.227
2.93.7282.83.8292.63.530
2.43.231
2.23.1321.82.5331.72.6341.62.3351.32.1361.21.8
37
1.11.6380.9
1.4390.81.340
0.71.1410.61.042
0.50.9430.40.7440.30.6450.30.5460.20.4470.20.4480.00.2490.00.0

Правила перерасчета пмоль/л — нг/мл: 7,1 пмоль/л = 1 нг/мл; 1 пмоль/л = 0,14 нг/мл

Необходим ли тест на АМГ каждой женщине, если нет, то кому он показан в качестве скринингового?

Совершенно точно, поголовный скрининг уровня АМГ среди женского населения, не имеет ни какого смысла. Однако в связи с постоянной тенденцией в развитых странах откладывать реализацию репродуктивной функции на более старший возраст, все большее число женщин, планирующих первого ребенка после 30 лет, будет закономерно сталкиваться с низкой вероятностью спонтанного зачатия. Учитывая, что АМГ является зеркалом фолликулярного запаса, динамика которого всегда направлена только в сторону расточительства, тест на АМГ может быть полезен женщинам, откладывающим вынашивание беременности при следующих условиях:

  • Возраст старше 34, но моложе 38 лет. В возрасте между 20 и 34 годами не было выявлено надежной корреляции между уровнями АМГ и длительностью планирования беременности (Hagen и соавт., 2012г). Отсрочка беременности в возрасте старше 38 лет не логична уже по определению и сама по себе имеет потенциальные риски инфертильности, повышенной частоты потери беременности и генетически обусловленных патологий потомства. Данное условие особенно актуально курящим женщинам, в группе которых, вероятно, стоит уменьшить возрастной порог для тестирования до 30-32 лет.
  • Наличие в анамнезе оперативных вмешательств на органах малого таза, в особенности яичников (Raffi и соавт., 2012г), после эмболизации маточных артерий (Berkane и соавт., 2010г), а также состояние после цитотоксической терапии (Andersen C. Y., и соавт., 2014г).
  • Наличие генетически-детерминированных указаний на возможное ранее истощение фолликулярного запаса. Например, ранее истощение яичников у родной сестры или мамы.
  • Глубокая недоношенность и малый вес при рождении (Sir-Petermann и соавт., 2010г)
  • Сахарный диабет 1 типа (Soto и соавт., 2009г)
  • Аутоиммунные заболевания и системная красная волчанка (Lawrenz и соавт., 2011г)

Какие факторы, кроме фолликулярного резерва могут влиять на уровень АМГ?

  • Метод тестирования
  • Калибровка
  • Условия транспортировки и хранения крови
  • Избыток массы тела (Freeman и соавт., 2007г; Su и соавт., 2008г; Piouka и соавт., 2009г; Buyuk и соавт., 2011г)
  • Этническая принадлежность (Seifer и соавт., 2009г),
  • ВитаминD- статус (Dennis и соавт., 2012г; Merhi и соавт., 2012г),
  • Полиморфизмы АМГ и его рецептора (Kevenaar и соавт., 2007г)
  • Курение (Dolleman и соавт., 2013г)
  • Длительный прием некоторых лекарственных препаратов, например КОК (Dolleman соавт., 2013г) или агонистов ГнРГ (Hagen и соавт., 2012г; Su и соавт., 2013г).

Что считать нормой АМГ с позиции фолликулярного резерва в возрасте старше 34 лет?

Большой разброс индивидуальных значений в условиях короткого периода использования теста на АМГ не позволяет пока объективно согласовать точные нормативные референтные величины.

В таблице ниже представлены сводные интерпретации данных литературы и собственного клинического опыта. Однако, необходимо понимать, что пограничные значения, например 0,9 и 1,1 нг/мл, формально расставляющие женщин в разные группы, в реальности практически неотличимы с точки зрения способности к зачатию. В практическом смысле, это континуум, а не точная классификация.

Интерпретация
(женщины в возрасте старше 34 лет)

Уровень АМГ в кровиВысокий (часто при СПКЯ)Более 4,0 нг/млНормальный1.5 — 4.0 нг/млНезначительно ниже нормального диапазона1.0 — 1.5 нг/млНизкий0.5 — 1.0 нг/млОчень низкийМенее 0,5 нг/мл

Что нужно делать, если зарегистрирован низкий уровень АМГ? Кому необходимо бояться низкого АМГ?

Сравнение индивидуального уровня АМГ относительно среднего полезно с позиции оценки потенциала фертильности, так как несет в себе информацию об объеме фолликулярного резерва. Регистрация сниженного АМГ должна служить руководством к скорейшему деторождению, либо решению вопроса о криоконсервации ооцитов или эмбрионов, с целью реализации репродуктивной функции в будущем, если к тому моменту эффективная часть фолликулов будет уже израсходована (Cupisti S, Dittrich R и соавт., 2007г).

Может ли очень низкий уровень АМГ указывать на преждевременное истощение фолликулярного запаса яичников?

Принимая во внимание, что АМГ у женщин синтезируется только гранулезными клетками малых фолликулов, становится очевидно, что его снижение до менопаузальных значений раньше положенного строка (40 лет) однозначно указывает на остановку функциональной активности яичников (Massin N и соавт., 2008г; Méduri G и соавт., 2007г).

Могут ли контрацептивы (КОК) сохранить фолликулярный резерв и повысить АМГ?

Эффекты действия препаратов КОК реализуются на поздних фазах фолликулярного роста, путем модулирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой петли и запрета созревания доминирующего фолликула. Как известно, сам АМГ и фолликулы, которые его производят не принимают непосредственного участия в гонадотропин-зависимых процессах. Соответственно КОК не способны активно управлять когортой АМГ-секретирующих фолликулов и тем более не могут оказывать какого либо влияния на фолликулярный резерв вообще. Поэтому было высказано предположение, что уровень АМГ должен оставаться неизменен под действием половых стероидов оральных контрацептивов (Somunkiran и соавт., 2007г; Streuli и соавт., 2008г; Steiner и соавт., 2010г; Li и соавт., 2011г; Deb и соавт., 2012г). А в недавнем крупном исследовании продемонстрировано, что сывороточная концентрация АМГ, напротив приобретала тенденцию к снижению под действием длительного приема КОК (Dolleman соавт., 2013г), что вероятно объяснялось уменьшением среднего объема антральных фолликулов, как известно вносящих основной вклад в уровень АМГ. Подобный эффект был также продемонстрирован в других исследованиях (Arbo и соавт., 2007г; Shawet и соавт., 2011г; Kristensen и соавт., 2012г). И в общем закономерно, что отмена КОК сопровождалась восстановлением плазменной концентрации АМГ (Dolleman и соавт., 2013г), а в некоторых случаях его уровень даже непродолжительно увеличивался (van den Berg и соавт., 2010г), документируя известный всем ребаунд-эффект.

Как вообще повысить низкий АМГ?

Необходимо понимать, что тест на АМГ, лишь маркер, косвенно отражающий общий фолликулярный резерв яичников. Принимая во внимание, что эта величина в течение жизни женщины изменяется только в сторону уменьшения, низкое значение АМГ необходимо расценивать как побуждение к какому либо действию, но с фактом низкого запаса фолликулов необходимо просто согласиться, увеличить его не возможно.

АМГ предсказывает наступление менопаузы?

Учитывая, что АМГ секретируется гранулезными клетками развивающегося фолликула, его уровень прямо пропорционален объему гранулезных клеток фолликулов, находящихся на ранних этапах роста (до 4-8 мм), а количество развивающихся фолликулов в свою очередь теоретически прямо пропорционально количеству покоящихся фолликулов, становится очевидно, что снижение уровня АМГ должно указывать не только на снижение общей функциональной активности яичников, но и на их фактическое старение (van Rooij IA и соавт., 2005г; Hale GE и соавт., 2007г). Именно поэтому АМГ считается в достаточной степени объективным и важным показателем не только снижения репродуктивного потенциала женщины с возрастом, но и прогностическим критерием времени наступления менопаузы (Broer и соавт., 2011г; Tehrani и соавт., 2011г; Freeman и соавт., 2012г). Более того, из применяемых сегодня гормональных маркеров АМГ является наиболее достоверным показателем (Sowers MR и соавт., 2008г). Например, очень низкий АМГ в возрасте до 40 лет предсказывает более раннюю менопаузу, чем в среднем в популяции. Что кроме прочего может быть полезно для планирования тактики оптимального диспансерного наблюдения с целью профилактики заболеваний, связанных с менопаузой, в частности опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и нервной систем органов. В настоящее время проводятся большие исследования, целью которых является точная оценка прогностической роли АМГ в сочетании с другими важными характеристиками, такими как возраст и негативными факторами, такими как и курение (Dolleman и соавт., 2013г; La Marca и соавт., 2013г).

Разве плохо иметь повышенный уровень АМГ?

Повышенный уровень АМГ указывает на хороший объем фолликулов, соответственно хороший запас яйцеклеток. В целом, при условии нормальной регулярности естественного менструального цикла это хорошо.

Высокий уровень АМГ указывает на синдром поликистозных яичников?

В этом высказывании есть доля истины. Дело в том, что СПКЯ характеризуется большим количеством растущих фолликулов, соответственно и большим общим объемом гранулезной ткани в них, как известно синтезирующей АМГ. Кроме того, при СПКЯ отмечается измененная активность гранулезных клеток, вероятно так же положительно сказывающаяся и на плазменном уровне АМГ (Pellatt L и соавт., 2007г). Именно поэтому совершенно логично, что содержание АМГ у пациенток с СПКЯ значительно превышает средние значения в общей группе женщин одного возраста (Visser J и соавт., 2006г; Pigny P и соавт., 2003г; Cook CL и соавт., 2002г)

Однако, несмотря на то, что подобные предложения периодически звучат (Dewailly и соавт., 2011г, 2013г; Eilertsen и соавт., 2012г), АМГ не считается безусловным диагностическим критерием СПКЯ. Попробуем разобраться почему, возможно здесь что-то упущено, или очевидные понятия попросту игнорируют.

Если вспомнить критерии, утвержденные консенсусом Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM (2003г).
«СПКЯ выставляется в качестве клинического диагноза, при наличии двух из трех проявлений:

  1. ановуляция или олигоовуляция;
  2. клиническое и/или биохимические признаки гиперандрогении;
  3. наличие мультифолликулярных яичников по данным УЗИ малого таза»

Принимая во внимание тот факт, что на практике СПКЯ редко устанавливается при наличии у женщины регулярной овуляции, как бы подчеркивая, что основной клинический критерий СПКЯ именно отсутствие овуляции. Становится понятно, что показаний уровня АМГ в данном случае будет точно не достаточно, так как его концентрация очень слабо коррелирует с признаками гиперандрогении (пункт 2) и, что более важно, не объективно отражает характер менструального цикла (пункт 1). Фактически в данном вопросе АМГ по своей диагностической информативности способен подменить только третий диагностический критерий (УЗИ оценку яичников), так как высокий уровень АМГ хорошо сочетается с признаками мультифолликулярной трансформации яичников. Но и здесь его значимость прямо скажем, не высока, так как рутинное ультразвуковое исследование органов малого таза, в частности яичников, всегда входит в стандарт обследования женщины при подозрении на СПКЯ.

Между тем, АМГ не плохо подходит под роль дополнительного критерия СПКЯ. Так в мета-анализе (Iliodromiti соавт., 2013г) было показано, что при использовании уровня отсечения 4,7 нг/мл СПКЯ был подтвержден с чувствительность и специфичность 82,8 и 79,4%, соответственно. Кроме того, величина AMГ вероятно сопряжена с тяжестью заболевания (Laven и соавт., 2004г; Piouka и соавт., 2009г) и отражала динамику состояния, например, после снижения массы тела (Thomson и соавт., 2009г) или оперативного лечения, корректирующего поликистозные яичники (Elmashad, 2011г). АМГ также повышен в препубертатном периоде у девочек-подростков, в последствие приобретающих СПКЯ (Villarroel и соавт., 2011г), что может способствовать более раннему выявлению субклинического заболевания, например у дочерей женщин с СПКЯ.

Уровень АМГ предсказывает ответ на проводимую индукцию и количество фолликулов?

Сразу ряд исследований продемонстрировали, что выход между 9-13 или 6-15 ооцитами обеспечивал самую высокую частоту беременности или родов (van der Gaast и соавт., 2006г; Sunkara и соавт., 2011г; Ji и соавт., 2013г). Поэтому не удивительно, что репродуктологи заинтересованы в предсказании ответа на гиперстимуляцию яичников. Согласно мнению NICE низкий уровень АМГ (меньше или равен 5,4 пмоль/л (0,8 нг/мл)) предполагает слабый фолликулярный ответ яичников на проводимую индукцию в цикле ЭКО, в то время как высокий уровень гормона (больше или равен 25,0 пмоль/л (3,6 нг/мл)) прогнозирует избыточный отклик яичников (Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. NICE clinical guideline, 2013г). И несмотря на то, что в литературе встречаются иные мнения относительно пороговых концентраций (La Marca A, Sunkara S K, 2013г) прогнозирующих неадекватный ответ, в целом принципиально можно утверждать, что АМГ может считаться ценным гормональным предиктором ответа яичников в цикле ЭКО, отражающим не только отсутствие, но и избыточный фолликулярный отклик на проводимую индукцию, что может быть полезно в подбое оптимальной дозы индуктора (Broer и соавт., 2013г; Seifer DB и соавт., 2002г; Nelson SM и соавт., 2007г; Nardo LG и соавт., 2008г).

На сегодняшний день ведутся активные изыскания по разработке алгоритмов индивидуальной гиперстимуляции яичников в ЭКО, основанных на уровне AMГ. Такая стратегия лечения привела к снижению как чрезмерного ответа и СГЯ, так и отменены циклов, а кроме того, увеличению частоты беременности и родов, в дополнение к сокращению расходов (Nelson и соавт., 2009г; Yates и соавт., 2011г; La Marca и соавт., 2012г).

Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше для пациенток с низким АМГ?

Ответ на это вопрос с первого взгляда покажется парадоксальным, но все протоколы индукции не достаточно хороши, при этом каждый из них может быть использован примерно с одинаковой эффективностью. Несмотря на то, что периодически звучат высказывания о том, что какой-то один протокол гораздо лучше других, необходимо сказать, что пока эти утверждения голословны. Кроме того, зачастую эти мнения являются в большей степени маркетинговыми, чем клиническими и связанны с именем какого-либо центра. Фактически для бедных ответчиков на сегодняшний день лучшего протокола попросту не существует.

В качестве примера можно рассмотреть одно укоренившееся заблуждение:

Агонисты-ГнРГ в длинном протоколе уменьшают доступный для стимуляции фолликулярный резерв

Исследования, проведенные с целью оценки влияния десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ в длинных протоколах ЭКО, продемонстрировали, что двухнедельная десенситизация гипофиза напротив характеризуется тенденцией к увеличению АМГ, что однозначно указывает на отсутствие снижения числа доступных для стимуляции фолликулов (Jayaprakasan K и соавт., 2008г).

К слову, сравнительный анализ, оценивающий важные показатели эффективности протоколов с агонистами и антагонистами ГнРГ в группе пациенток с низким фолликулярным резервом, не продемонстрировал большей эффективности какого либо подхода (Shanbhag S и соавт., 2007г).
В конечном счете, при определении тактики индукции пациентки с бедным фолликулярным резервом, практикующий репродуктолог взвешивает длительность, затратность, риск паразитарного пика ЛГ и вероятность снятия с цикла ВРТ. Именно поэтому в абсолютном большинстве циклов предпочтение отдается не высоким дозам гонадотропинов и антагонистам ГнРГ.

Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше подходит для пациенток с высоким АМГ?

Пациентки с высоким АМГ с позиции индукции в ЭКО рассматриваются, как угрожающие по развитию СГЯ, как известно, крайне серьезного осложнения лечения методами ВРТ. Отмечено, что применение антагонистов ГнРГ сопряжено со статистически значимым снижением частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников, в особенности тяжелых его форм (Ludwig M и соавт., 2001г; Al-Inany H и соавт., 2002г; Kolibianakis EM и соавт., 2006г). Кроме того, протоколы с антагонистами ГнРГ позволяют сравнительно большие возможности маневрирования, от отсрочки дня начала индукции и снижению общих доз гонадотропинов, до замены триггера овуляции на агонист ГнРГ, что также позиционирует данный протокол, как оптимальный в группе женщин с избыточным фолликулярным резервом (высоким АМГ).

Правда ли что, в условиях высокого АМГ и избыточного фолликулярного резерва нельзя использовать мочевые гонадотропины (чМГ), так как повышается риск развития СГЯ?

При анализе исследований (La Marca A и соавт., 2012г) (уровень доказательности 1а) у пациенток с высоким АМГ были получены данные сравнения эффективности протоколов стимуляции чМГ и рекомбинантного ФСГ (рФСГ) с применением агонистов ГнРГ (исследование MERIT) (Andersen AN и соавт., 2006г) и антагонистов ГнРГ (исследование MEGASET) (Devroey P и соавт., 2012г). ХГЧ управляемая ЛГ-активность чМГ во время стимуляции овуляции уменьшает количество промежуточных размеров фолликулов, которые могут предрасполагать пациентов к развитию осложнений, таких как синдром гиперстимуляции яичников, оказывая положительное влияние на безопасность протоколов индукции овуляции (Andersen AN и соавт., 2006г; Filicori M и соавт., 2002г; Peter Platteau и соавт., 2006г). При этом меньшее количество получаемых фолликулов при стимуляции чМГ не затрагивает когорту доминантных фолликулов (Hompes и соавт., 2008г; Trew и соавт., 2010г).
В протоколах стимуляции с применением агонистов ГнРГ либо антагонистов ГнРГ, использование чМГ у женщин с высоким АМГ частота возникновения избыточного ответа была значительно ниже, чем рФСГ. Это приводит к улучшению коэффициента рождаемости при применении монопротокола чМГ у пациентов с высоким овариальным резервом (Joan-Carles Arce и соавт., 2014г; La Marca A и соавт., 2012г).

АМГ хороший предиктор наступления беременности в ЭКО?
Другими словами, может ли концентрация АМГ предсказать вероятность наступления беременности в цикле ЭКО?

Многочисленные рассуждения, подкрепленные объемными клиническими исследованиями, подтверждают, что уровень АМГ, поддерживаемый активностью гранулезных клеток растущих фолликулов, довольно объективно характеризует доступный для индукции и вероятно общий фолликулярные запасы. Однако, несмотря на кажущуюся зависимость не понятным остается вопрос о качестве ооцитов, находящихся внутри фолликулов. Ведь с одной стороны известно, что клинические ситуации с большим объем доступных антральных фолликулов совсем не обязательно заканчиваются беременностью в ЭКО с самой высокой частотой, и это порой можно наблюдать в группе пациенток с СПКЯ и напротив в группе пациенток с единичными фолликулами, ответившими на индукцию зачастую удается получить тот самый искомый ооцит и эмбрион хорошего качества, достаточный для удачного завершения лечебного цикла.

Некоторые авторы (Brodin и соавт., 2013г) утверждают, что взаимосвязь между уровнем АМГ и качеством ооцитов существует.

Между тем, всем известно, что количество, но прежде всего качество ооцитов напрямую связано с возрастом женщины. И именно возраст женщины является основным фактором репродуктивной успешности, в том числе частоты наступления беременности в цикле ВРТ.

Что касается значимости АМГ в исходе попытки ЭКО, то однозначно установлено следующее:

  • В каждом конкретном возрасте женщины, имеющие высокий и нормальный АМГ беременеют чаще сверстниц с низким и очень низким АМГ. Что объяснялось низкой частотой отмены цикла, получением большего количества ооцитов и эмбрионов хорошего качества (Nelson и соавт., 2007г; Gleicher и соавт., 2010г.; La Marca и соавт., 2010г; Majumder и соавт., 2010г).
  • В возрасте до 35 лет, низкий уровень АМГ (в одиночку) не прогнозирует низкую эффективность цикла ЭКО
  • В возрасте старше 41 года, высокий уровень АМГ не коррелирует с высокой эффективностью ЭКО

Получается, что АМГ имеет ограниченное прогностическое значение относительности частоты наступления беременности в двух крайних категориях пациенток проходящих лечение методами ВРТ. Где до 35 лет низкий уровень АМГ еще достоверно не снижал эффективность цикла, а старше 41 года уже не способствовал ее повышению. Однако в категории женщин в возрасте от 34 до 41 частота наступления беременности прямо пропорционально зависела от плазменного уровня AMГ (Reprod Biomed Online, Wang JG, Douglas NC, и соавт., 2010г).

Уровень АМГ оказывает влияние на коэффициент рождаемости?

Недавно было подтверждено, что женщины, характеризующиеся более высокими уровнями АМГ, имеют более высокий показатель частоты наступления беременности, а также более высокий коэффициент рождаемости (Arce и соавт., 2013г; Brodin и соавт., 2013г), данная тенденция сохранялась даже после корректировки на возраст и число полученных ооцитов.

  • АМГ важный инструмент реализации мужского генотипа в части правильного формирования репродуктивных органов
  • АМГ один из основных паракринных инструментов регуляции ранних этапов фолликулогенеза
  • АМГ самый чувствительный показатель общего и активного (доступного для стимуляции) фолликулярного резервов, так как динамика его уровня хорошо коррелирует с количеством развивающихся фолликулов и позволяет объективно представить пул оставшихся примордиальных фолликулов
  • АМГ не принимает участия в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эндокринной регуляции, поэтому его уровень относительно стабилен на протяжении менструального цикла, а также от цикла к циклу одной женщины в течение сравнительно короткого промежутка времени
  • Кроме фолликулярного резерва, качественный показатель теста на АМГ зависит от метода тестирования, калибровки, условий транспортировки и хранения образца крови, а так же определяется рядом индивидуальных особенностей пациентки, такими как избыток массы тела, этническая принадлежность, витаминD- статус, полиморфизмы АМГ и его рецептора, курение, прием некоторых лекарственных препаратов.
  • Скрининговое определение уровня АМГ не нужно проводить всем без исключения
  • Скрининговое определение уровня АМГ показано женщинам от 34 до 38 лет, откладывающим деторождение, а также женщинам более молодого возраста в анамнезе которых есть указание на оперативные вмешательства на органах малого таза, в особенности яичниках, ЭМА, химиотерпии, риска преждевременного истощения яичников, а кроме того курящим женщинам, женщинам с аутоиммунными заболеваниями и сахарным диабетом I типа.
  • Регистрация низкого АМГ должна послужить поводом для более активных действий к реализации репродуктивной функции или страховочного криосохранения ооцитов/эмбрионов.
  • АМГ коррелирует с возрастом, имеет высокую достоверность в определении преждевременного истощения фолликулярного запаса яичников и предсказании возраста менопаузы.
  • Повышенный АМГ указывает на хороший фолликулярный резерв яичников и в условиях регулярного менструального цикла не может считаться негативным проявлением
  • Высокий АМГ хорошо коррелирует с СПКЯ, но не является золотым стандартом в диагностике этого состояния
  • АМГ может быть полезен в прогнозировании фолликулярного отклика яичников на проводимую индукцию в цикле ЭКО, так как хорошо демонстрирует как недостаточный, так и избыточный потенциал яичников, чем помогает определится с протоколом и дозой гонадотропинов.
  • Лучшего протокола стимуляции яичников в условиях низкого АМГ не существует. Все широко используемые протоколы имеют соизмеримую эффективность.
  • Протокол стимуляции яичников с антагонистами ГнРГ может считаться оптимальным в условиях высокого АМГ.
  • Использование мочевых гонадотропинов при сравнении с рекомбинантным ФСГ в условиях высокого АМГ и фолликулярного резерва не повышает риск развития осложнений (СГЯ) и позитивно сказывается на коэффициенте рождаемости.
  • АМГ наиболее хорошо предсказывает частоту наступления беременности в ЭКО в возрасте пациентки между 35 и 41 годом. И теряет основную прогностическую значимость в крайних возрастных категориях женщин (до 35 лет и старше 41 года), когда надежным предиктором эффективности является сам возраст. Несмотря на это, женщины, имеющие низкий АМГ всегда беременеют реже сверстниц с нормальным АМГ.
  • Уровень АМГ прямо пропорционален коэффициенту рождаемости в ЭКО.

источник