Антимюллеров гормон при приеме противозачаточных

Антимюллеров гормон при приеме противозачаточных

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ (КОК) НА УРОВЕНЬ АНТИМЮЛЛЕРОВА ГОРМОНА (АМГ) В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ИСТОЩЕНИЯ ЯИЧНИКОВ

Е.А. Дубкова, И.О. Маринкин, Т.М. Соколова, А.В. Усова

ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России (г. Новосибирск)

Несмотря на существенный прорыв в сфере изучения процессов старения яичников остается ряд теоретических пробелов в фундаментальных знаниях по данному вопросу. В 2011г рабочая группа экспертов из 5 ведущих стран мира (STRAW), изучающая этапы старения репродуктивной системы, показала необходимость проведения дополнительных исследований и разработки современных биомаркеров, отражающих стадийность формирования преждевременной недостаточности яичников [7].

Маркерами оценки овариального резерва являются возраст женщины, регулярность ритма менструаций, уровни ФСГ, АМГ, объем яичников и число в них антральных фолликулов [3]. Ранняя стадия перехода в менопаузу характеризуется нарастанием вариабельности продолжительности менструальных циклов, что определяется стабильными различиями на 7 и более дней при сравнении последовательных циклов. Стабильный характер означает аналогичную картину в пределах 10 циклов с момента первого цикла, увеличенного по продолжительности. Менструальные циклы в рамках раннего периода перехода в менопаузу также характеризуются повышенным уровнем ФСГ в фолликулярной фазе при наличии вариабельности значений, а также низким показателем АМГ и числа антральных фолликулов.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это симптомокомплекс, характеризующийся вторичной аменореей, симптомами гипоэстрогении и повышением уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) у женщин в возрасте до 40 лет [6].

Проведенные эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного заболевания с возрастом. Так у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10 000, а в возрасте от 30 до 40 -1:1000 [5].

ПНЯ встречается у 10-28% пациенток с первичной аменореей, у 4-18% женщин с вторичной аменорее. Частота ПНЯ в популяции составляет около 1% [1].

АМГ — выделяется клетками гранулезы фолликулов в течение всего гормон-чувствительного периода развития фолликулов и уровень этого гормона в крови определяет число фолликулов на данной стадии роста. АМГ четко коррелируется с количеством первичных фолликулов [2].

В ряде исследований было показано, что на фоне приема КОК может возникнуть преждевременное истощение яичников [4]. В связи с этим, мы решили посмотреть, действительно ли есть связь между приемом КОК и наступлением преждевременной недостаточности яичников, путем определения уровня антимюллерова гормона.

Цель исследования — определить, влияет ли прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на уровень антимюллерового гормона (АМГ) у женщин с преждевременным истощением яичников.

1. Исследовать влияние КОК на состояние яичников, овариальный резерв у женщин с преждевременным истощением яичников (ПИЯ).

2. Выявить изменение уровня АМГ на фоне приема КОК.

3. Показать практическое значение определения АМГ

Методы исследования: ретроспективный анализ амбулаторных карт, методы интерпретации полученных результатов. Исследование проводилось на базе женских консультаций №3, 4 НГПЦ в 2013-2014 годах. В исследование приняло участие 60 женщин с диагнозом преждевременное истощение яичников, проявляющееся нарушением менструального цикла по типу аменореи, в возрасте 36±3 года.

Практическое значение. Результаты исследования могут быть применены в женских консультациях при работе с женщинами, имеющими преждевременное истощение яичников.

Материалы и методы. Для данного клинического исследования нами были отобраны амбулаторные карты женщин в возрасте 36±3 года, пришедшие на специализированный прием с диагнозом преждевременное истощение яичников, проявляющееся нарушением менструального цикла по типу аменореи ( n =60). В анамнезе особое внимание уделялось акушерско-гинекологическому анамнезу, приему гормональной контрацепции. Женщины, которые принимали в анамнезе КОК (чаще Логест, Ярина, Регивидон), были выделены в группу исследования ( n =30). Пациенткам обеих групп определялись уровни гормонов: ФСГ, эстрадиола, АМГ. Проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза.

Результаты и их интерпретация. У всех женщин с преждевременным истощением яичников было диагностировано нарушение менструального цикла по типу вторичной аменореи.

В акушерско-гинекологическом анамнезе – у 80% женщин отмечено более 3 беременностей.

У 16% женщин при ультразвуковом исследовании органов малого таза наблюдалось уменьшение объема яичников (2,4 см 3 ±0,5), у остальных – объем яичников в пределах нормы (5,4 см 3 ±1.2) В структуре яичников у 98% женщин отмечено наличие единичных фолликулов, у 1 женщины – отсутствие фолликулов (АМГ 0,03 нг/мл).

Сравнение групп по результатам гормонального исследования

источник

Антимюллеров гормон — показатель женского здоровья

Экология здоровья: Мы стараемся сохранить и улучшить своё здоровье и жизнь. Конечно, для его определения и объективной оценки нужны какие-то критерии. Если говорить о женском здоровье и потенциале, то конечно любая женщина хочет его знать. Прежде всего речь идёт о потенциале яичников, ведь именно он определяет, будем ли мы молоды, сможем ли родить ребёнка, какой в целом у нас запас жизненных сил.

Антимюллеров гормон — показатель женского здоровья

Мы живём в такое время, когда нельзя слепо доверять даже самым авторитетным людям, маркетинговым компаниям, телевизору и продавцам. Всё больше людей смотрит на состав продуктов, лекарств, качество воды.

Мы стараемся сохранить и улучшить своё здоровье и жизнь. Конечно, для его определения и объективной оценки нужны какие-то критерии. Если говорить о женском здоровье и потенциале, то конечно любая женщина хочет его знать.

Прежде всего речь идёт о потенциале яичников, ведь именно он определяет, будем ли мы молоды, сможем ли родить ребёнка, какой в целом у нас запас жизненных сил.

Есть некоторые тесты, которые достаточно объективно показывают нам, что происходит с организмом. Не так давно в медицине стал использоваться тест на антимюллеров гормон. Полученная цифра показывает женщине овариальный запас яичников. Это знание является стратегически важным во многих случаях.

Часто ко мне обращаются женщины после того, как они несколько месяцев или лет принимали гормональные контрацептивы, перенесли тяжёлые операции на яичниках, или у них были какие-то болезни или стрессы.

В таких случаях крайне важно оценить оставшийся потенциал яичников и его общее состояние. Именно с этой целью необходимо сдать кровь на антимюллеров гормон (АМГ).

Норма антимюллерова гормона в среднем от 1 до 2, 5 нг/мл (но разные лаборатории могут давать разные цифры). Цифры могуть выходить за пределы нормы — в ту или иную сторону.

Что такое антимюллеров гормон?

Антимюллеров гормон (АМГ) относится к группе белковых гормонов. Иначе его называют: Anti-Mullerian Hormone — AMH, антимюллеровский гормон, ингибирующее вещество Мюллера (Mullerian-Inhibitory Substance — MIS), антимюллеровская субстанция, антимюллеровый фактор).

Он вырабатывается в яичниках у женщин и в яичках у мужчин, но работает в мужском и женском организме совершенно по-разному. Его выработка и функция не зависят от работы гипофиза и гипоталамуса, высших эндокринных желёз. Он не подчиняется их влиянию. Его уровень зависит только от состояния гонад (половых желёз).

АМГ обеспечивает развитие половых органов, а также фертильность (плодность). Он получил своё имя в честь Иоганна Мюллера, выдающегося немецкого врача и биолога 19 века.

В гинекологии АМГ называют «счётчик яйцеклеток».

Так что же это за таинственный гормон?

Я хочу предложить вам путешествие в святая святых — ранний внутриутробный период. Именно там, в самом начале нашей жизни, происходит закладка всех органов и систем. Примерно на 4-6 неделе внутриутробного развития у плода закладывается так называемая мюллерова протока. Именно её обнаружил Иоганн Мюллер, и это знание было революционным.

Ч то это за протока? Это — зачаток матки, труб, верхней трети влагалища. И этот зачаток есть у каждого внутриутробного ребёнка, независимо от пола.

То есть, изначально все мы движемся по женскому пути развития. Развитие женского организма происходит автоматически, а вот чтобы быть мальчиком и мужчиной, нужно постоянно подавлять в себе этот женский путь.

Именно этим в организме мальчика занимается антимюллеров гормон. Эмбриональное яичко мальчика начинает вырабатывать его с самых ранних сроков беременности. И в 8-10 недель под влиянием АМГ мюллерова протока в организме мальчика рассасывается.

Зачатки матки и влагалища остаются в мужском организме в виде придатка яичка и простатической маточки. Но они никогда не развиваются в полноценные женские органы.

Может так случиться, что уровень АМГ будет недостаточным в разные сроки беременности и после рождения. Тогда мальчик, а потом и мужчина может иметь разные виды проблем — начиная с неправильного формирования половых органов, неопущения яичек, паховых грыж, бесплодия и др.

Всю жизнь мужские яички вырабатывают АМГ. Норма АМГ для мужчин гораздо выше, чем для женщин. Именно поэтому мужчина может до глубокой старости зачать ребёнка, и сохраняет мужские качества.

В старшем возрасте, после 60 лет, уровень АМГ снижается и тогда мужчина приобретает женские черты — повышение тембра голоса, ожирение по женскому типу, снижение потенции и плодности, и прочее.

Женская история совсем другая.

Мюллерова протока по мере развития девочки постепенно превращается в матку, влагалище, трубы.

Яичники девочки тоже вырабатывают АМГ, но в значительно меньших количествах. Этот уровень не может быть высоким, он не должен блокировать развитие матки и влагалища. И они постепенно формируются.

Всю жизнь женщины её органы меняются — вначале они созревают, потом активно функционируют, потом увядают. И АМГ в этом жизненном процессе играет совсем не последнюю роль.

И теперь, чтобы нам лучше понять роль антимюллерова гормона в жизни женщины, давайте опять вернёмся во внутриутробный период.

Как формируется овариальный запас яичников?

Всё начинается с любви. Известно, что любовь и страсть родителей являются определяющим фактором для того, сколько жизненной силы получит их ребёнок. Конечно, важен возраст и состояние здоровья, но любовь и страсть в этом смысле важны в первую очередь.

Если ребёнок зачат на пике страсти, любви и взаимного доверия, то потенциал яичников (или яичек) ребёнка будет очень большим. Это значит, что у человека будет большой потенциал здоровья, жизненных сил, он будет легче достигать своих целей и пр.

Потенциал гонад (половых желёз) — это всё, на что может рассчитывать человек в течение своей жизни. Больше у нас ничего нет.

Этот потенциал не восстанавливается, не приумножается, мы можем его только тратить — с той или иной скоростью. И от этого зависит наше здоровье, качество и продолжительность жизни, а также здоровье и потенциал наших детей.

Яичники девочки закладываются, как и яички мальчика, примерно на втором месяце внутриутробного развития. И в них закладываются так называемые первичные фолликулы. Их ещё называют примордиальными. Каждый первичный фолликул потенциально, в течение жизни женщины, может вызреть в зрелую яйцеклетку.

Количество первичных фолликулов, которые закладываются в яичниках девочки, может быть очень разным. Повторюсь, это зависит от любви и страсти родителей, а также от их возраста и здоровья. Фолликулов может быть очень немного — от нескольких сотен, а может быть и очень много — до 3-4 миллионов.

Женщина овулирует максимум несколько сотен раз за жизнь. Всё остальное — запас. Природа даёт огромный запас сил, чтобы гарантированно могли рождаться дети, чтобы женщина могла их выносить, родить и вырастить.

Именно там, в первичных фолликулах яичников вырабатывается наш антимюллеров гормон. Если фолликулов мало, то его уровень будет невысоким. Если много, то уровень гормона будет выше, но всё же не таким высоким, как у мужчин.

У женщин антимюллеров гормон достигает максимума в активном репродуктивном возрасте (20-30 лет). Ближе к пременопаузе он снижается. После прекращения менструаций, когда прекращается созревание яйцеклеток и овуляция, он равен нулю. Поэтому норма антимюллерова гормона различается у разных возрастов женщины.

При небольших цифрах АМГ в цветущем репродуктивном возрасте женщины для неё очень важно ответить на некоторые вопросы.

Очевидно, что раз АМГ ниже нормы, то первичных фолликулов мало. Но этот запас у женщины изначально низкий, от родителей, или она не сберегла свой потенциал, и он стал меньше уже в её жизни? Может быть, если изменить образ жизни, питание, убрать вредные привычки, выйти из стрессов, похудеть, то скорость растраты яичникового потенциала станет меньше? Может, его хватит на большее время?

За чей счёт банкет?

Вы должны понимать, что мы в жизни платим за всё. Вернее — за всё платят наши яичники.

Все стрессы, детские болезни, все обстоятельства жизни женщины оплачены её яичниками. Этот запас тает каждый день, особенно велика скорость потерь во время приёма ОК, стрессов, абортов, алкоголя. По моему опыту, год приёма гормональных контрацептивов равен 3-5 годам репродуктивного периода.

Если потенциал яичников небольшой изначально, то потери могут быть критическими. Я часто встречаюсь в практике с ситуациями, когда буквально несколько месяцев приёма ОК приводят к пременопаузе у молодой женщины. Особенно, если гормоны назначаются в подростковом возрасте.

А кому-то и 5 лет приёма ОК как бы нипочём. Если потенциал, данный родителями, достаточно большой, то внешне может быть и незаметно, что женщина что-то потеряла. Но потери есть всегда. Поэтому я считаю, лучше не рисковать и не подвергать себя опасности.

Что означает, когда уровень АМГ высокий?

Да, такая ситуация бывает у женщины и нередко. Считается, что когда антимюллеров гормон выше нормы, женщина имеет склонность к поликистозу яичников (СПКЯ).

За годы практики, работая с женщинами, которые принимали гормональные контрацептивы, я пришла к выводу, что у них после отмены ОК появляется искусственно вызванные симптомы поликистоза яичников. И они ничем не уступают «естественному» СПКЯ.

Конечно, я не проводила масштабных клинических и научных исследований, я практик. Но выводы напрашиваются сами собой. Во время приёма гормональных контрацептивов организм получает «приказ», что женские качества женщине не нужны. В частности, ей не нужны яичники и дети. Конечно, ей не нужен цикл.

И после отмены яичники начинают функционировать по «мужскому» типу. Они вырабатывают много АМГ, с целью блокирования женской репродуктивной системы, женских качеств, овуляции, цикла.

После отмены гормонов яичник меняется, капсула его становится плотной, исчезают овуляции, возможно образование кист. На фоне высоких цифр АМГ овуляция, зачатие, вынашивание ребёнка чаще всего невозможны.

Сколько там при этом осталось фолликулов — сказать нельзя. Этого не видно за высокими значениями АМГ.

То есть, с моей точки зрения, женское тело начинает как бы идти «по мужскому пути». При этом возможно выпадение волос, прыщи, оволосение по мужскому типу, огрубение голоса.

С такими симптомами нужно работать только психологическими методиками. Необходимо научить заново, вернуть женщину на её «женский путь». В помощь психотерапии — травы, гомеопатия, иглорефлексотерапия и прочее.

Повышение уровня АМГ возможно также в случае развития гранулёзоклеточных опухолей яичников, и об этом тоже необходимо помнить.

Когда проводить исследование уровня АМГ?

Раньше овариальный запас яичников оценивали по косвенным признакам. Например, по уровню фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), или уровню яичникового гормона ингибина, который тоже вырабатывается в яичниках. Но данные эти были ненадёжными, менялись в зависимости от фазы цикла, стресса, физической нагрузки, переутомления.

Уровень антимюллерова гормона не зависит от временных факторов. Он будет одинаковым в любую фазу цикла, и не будет зависеть от того, выспались вы или нет.

Поэтому сдавать кровь для исследования можно в любую фазу цикла, утром, натощак. Хотя многие исследователи рекомендуют сдавать его на 3-5 день цикла, с моей точки зрения эта рекомендация ничего не значит.

Дело в том, что чаще всего женщина не ведёт самонаблюдений, не знает достоверно какой у неё день цикла, и не различает — менструация у неё или менструальноподобное кровотечение.

Поэтому, говорить про 3-5 день цикла, не имея достоверных данных о цикле, не имеет смысла. Да и сам гормон меняется в течение жизни плавно, только в сторону снижения. Временных колебаний, повышений — понижений он не имеет.

Конечно, это не касается случаев его искусственного повышения после гормональных контрацептивов. Но и тогда — если он повышен, то он повышен, временных колебаний не бывает.

Скажите, я в пременопаузе?

Такой вопрос я слышу довольно часто от женщин, которые пострадали от приема ОК, абортов, стрессов, операций (когда удаляется часть яичника). В таких случаях нормального значения АМГ чаще всего нет.

Как ни жаль расстраивать женщину, но ответ чаще всего положительный. Но пременопауза — понятие растяжимое. Яичник — очень ресурсный орган. Если научиться бережно тратить то, что осталось, относиться к себе правильно, то можно очень много лет прожить в цветущем возрасте и здоровье.

Как правило, когда антимюллеров гормон становится ниже нормы, женщине рекомендуют заместительную гормональную терапию пожизненно. Это стратегически неверно.

В таком случае нет речи о том, чтобы сберечь оставшийся потенциал яичников. Никто не знает на самом деле, сколько там осталось и на какое время хватит.

А на синтетических гормонах яичники погаснут очень быстро. Так же, как и всё остальное здоровье. По опыту, травы, здоровый образ жизни, адекватная психотерапия сохранят вам здоровье и качество жизни на долгие годы.

Я встречалась с ситуациями, когда при очень низком АМГ, гораздо ниже нормы, у женщин были овуляции и регулярные менструации. Я видела благополучные беременности при АМГ 0, 3 — 0,5 нг/мл. Мы не знаем возможностей нашего организма и нашей психики.

Крайне важно, чтобы женщина не «навешала» на себя эту пременопаузу искусственно, не слушала тех, кто её запугивает. Всё и всегла индивидуально, и я не советую вам подгонять себя под среднестатистические нормы.

Жизнь продолжается в любом случае, низкий у вас антимюллеров гормон или высокий. опубликовано econet.ru

Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
Подпишитесь на наш ФБ:

источник

Полезная статья о АМГ.

АМГ. Антимюллеров гормон в вопросах и ответах.

  • Что такое Антимюллеров гормон (АМГ) и какова его роль?
  • Что такое тест на АМГ, как он проводится?
  • Нужно ли каждому ребенку, в особенности девочкам, проводить тест на АМГ?
  • Какой обычно показатель содержания АМГ у женщин?
  • Необходим ли тест на АМГ каждой женщине, если нет, то кому он показан в качестве скринингового?
  • Какие факторы, кроме фолликулярного резерва могут влиять на уровень АМГ?
  • Что считать нормой АМГ с позиции фолликулярного резерва в возрасте старше 34 лет?
  • Что нужно делать, если зарегистрирован низкий уровень АМГ? Кому необходимо бояться низкого АМГ?
  • Может ли очень низкий уровень АМГ указывать на преждевременное истощение фолликулярного запаса где болят яичники. ?
  • Могут ли контрацептивы (КОК) сохранить фолликулярный резерв и повысить АМГ?
  • Как вообще повысить низкий АМГ?
  • АМГ предсказывает наступление менопаузы?
  • Разве плохо иметь повышенный уровень АМГ?
  • Высокий уровень АМГ указывает на синдром поликистозных яичников?
  • Уровень АМГ предсказывает ответ на проводимую индукцию и количество фолликулов?
  • Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше для пациенток с низким АМГ?
  • Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше подходит для пациенток с высоким АМГ?
  • Правда ли что, в условиях высокого АМГ и избыточного фолликулярного резерва нельзя использовать мочевые гонадотропины (чМГ), так как повышается риск развития СГЯ?
  • АМГ хороший предиктор наступления беременности в ЭКО? Другими словами, может ли концентрация АМГ предсказать вероятность наступления беременности в цикле ЭКО?
  • Уровень АМГ оказывает влияние на коэффициент рождаемости?

Что такое Антимюллеров гормон (АМГ) и какова его роль?

Всем хорошо известно, что половые различия, так характерные для и всех млекопитающих, в общем, и человека в частности проявляются не сразу. Так, на ранних этапах эмбрионального развития без специального исследования совершенно невозможно идентифицировать половую принадлежность нормального эмбриона. Дело в том, что зачатки репродуктивной системы раннего эмбриона имеют производные как протока первичной почки- вольфова протока (буквально, мужское начало), так и парамезонефрального протока- мюллерова протока, (буквально, женское начало). И лишь дальнейшие процессы дифференцировки и морфогенеза репродуктивного тракта формируют половые различия. Уже в 40-ых годах прошлого столетия было показано, что развитие мужской репродуктивной системы предполагает регрессию мюллеровых протоков (Alfred Jost). Но лишь 50 лет спустя (1986г) удалось установить фактор, ингибирующий мюллеровы протоки. Учитывая описанные эффекты на развивающийся эмбрион, это фактор был назван «Антимюллеров гормон», «Мюллер ингибирующий фактор», «Антимюллеровская субстанция» или «Антимюллеровый фактор».

Как выяснилось, АМГ довольно универсальный гормон, кроме млекопитающих аналогичную функцию он выполняет у рыб, рептилий, а также птиц.
Вскоре было описано строение нового гормона. Показано, что АМГ- гликопротеид семейства трансформирующего фактора роста- бета (TGF-B), с молекулярной массой 140 кДа, представленный структурой из двух гомологичных субъединиц (Hampl и соавт., 2011г). Молекулярные биофизические механизмы действия АМГ демонстрируют большую схожесть с другими родственниками по группе TGF-B. Передача сигнала предполагает связывание лиганда с внеклеточной частью трансмембранного рецептора АМГ II типа, что индуцирует процессы фосфорилирования и последующей передачи сигнала через внутриклеточные белки Smad (Teixeira и соавт., 2001г; Salhi и соавт., 2004г).

Установлен локус расположения гена, кодирующего АМГ, на коротком плече 19-ой хромосомы- 19q13.3 (Cate RL и соавт., 1986г) и его рецептора II типа (хромосома 12).

Эффекты действия АМГ ограничены репродуктивной системой. Продемонстрировано, что именно АМГ ответственен за половую дифференцировку в период эмбрионального развития. У плодов мужского пола (мальчиков) экспрессия АМГ регистрируется с 8 недель гестации (Lee и соавт., 1997г), что объясняется присутствием и функцией клеток Сертоли, ответственных за его производство. Очевидно, что благодаря АМГ у мальчиков происходит регрессия развития мюллерова протока и других мюллеровых структур (Behringer RR, 1994г). Эффект ипсилатеральный, то есть предполагающий, что каждое яичко подавляет развитие мюллеровых структур только на своей стороне (Walter F., PhD. Boron, 2003г). Формирующиеся же клетки Лейдига на эмбриональном этапе секретируют тестостерон, ответственный за дальнейшее развитие Вольфова протока (Wilson и соавт., 1981г).

При полном отсутствии АМГ у плодов обоего пола млекопитающих развиваются маточные трубы, матка и верхняя треть влагалища, в то время как Вольфов проток, ответственный за развитие мужского полового тракта, автоматически редуцируется не только у девочек, но и мальчиков (An Introduction to Behavioral Endocrinology, Randy J Nelson, 3rd edition).

При недостаточной концентрации АМГ в период эмбрионального развития реализуются генетические программы формирования базовых половых структур обоих полов. В результате ребенок приобретает недифференцируемые гениталии, не позволяющие явно идентифицировать половую принадлежность. В таком случае оценка плазменной концентрации уровня АМГ может быть полезна в установлении пола, но все равно уступает по информативности цитогенетическому исследованию.

Отвечая за половую дифференцировку на этапе раннего эмбрионального развития и органогенез всей репродуктивной системы в течение остального периода гестации, у мальчиков АМГ регистрируется в довольно высокой концентрации еще в течение около двух лет после рождения, когда он начинает плавно снижаться, резко сходя на нет с периода полового созревания.

У плодов женского пола (девочек) секреция АМГ появляется значительно позже, в пренатальный период (Rajpert-De Meyts соавт., 1999г). В фолликулярной жидкости антральных фолликулов АМГ накапливается в высоких концентрациях, достигая достаточных значений, чтобы обеспечить его обнаружение в периферической крови (Hudson и соавт., 1990г; JOSSO и соавт., 1990г; Lee и соавт., 1997г; Jeppesen и соавт., 2013г). Однако, при сопоставлении с мальчиками, АМГ присутствует в гораздо меньших концентрациях, что не позволяет ему угнетать нормальный органогенез женского репродуктивного тракта. У девочек АМГ секретируется гранулезными клетками фолликулов. После рождения продукция АМГ у девочек крайне низка, что объясняется плановым периодом покоя фолликулов. Картина меняется с периода полового созревания, когда покоящиеся фолликулы последовательно вступают в фазу роста- фолликулогенез. Отмечено, что основания АМГ- секреторная активность гранулезной ткани регистрируется в период от первичного до преантрального этапов фолликулярной дифференцировки, то есть на гонадотропин не зависимых стадиях. Методом иммуногистохимического исследования ткани яичников, показано отсутствие АМГ окрашивания в примордиальных фолликулах, наряду с демонстрацией высокой экспрессией АМГ в первичных, вторичных и ранних антральных фолликулах до 4 мм в диаметре. Окрашивание на АМГ постепенно исчезало в фолликулах между 4 и 8 мм в диаметре (Weenen и соавт., 2004г). Недавнее исследование подтвердило этот вывод, демонстрируя, что экспрессия гена АМГ и концентрация АМГ-гормона в фолликулярной жидкости увеличивались до фолликулов диаметром 8 мм, после чего происходило их резкое снижение (Jeppesen и соавт., 2013г), при этом отмечено, что фолликулы диаметром 5-8 мм обеспечивали порядка 60% от общего циркулирующего АМГ (Jeppesen и соавт., 2013г). Так же показано, что антральные фолликулы, приобретающие чувствительность к ФСГ, постепенно утрачивают способность к производству АМГ. Поэтому определяется обратная зависимость между продукцией гранулезными клетками растущего фолликула АМГ и эстрадиола (Broekmans FJ и соавт., 2008г). В ЭКО протоколах гиперстимуляции яичников, когда большинство антральных фолликулов рекрутируются в большие доминирующие фолликулы, отмечается значительное снижение сывороточной концентрации АМГ (Fanchin и соавт., 2003г).

Необходимо отметить, что долгое время роль АМГ в функционировании женской репродуктивной системы была не понятной. Высказывались предположения, что АМГ не имеет большой смысловой нагрузки и достался женщине, как побочный груз, только благодаря генетической близости с мужчиной.

В последующем найдены доказательства важной роли АМГ в процессах фолликулогенеза. Было постулировано, что посредством АМГ происходит паракринная регуляция не только отбора примордиальных фолликулов, но и дальнейших ранних этапов фолликулогенеза на преантральных стадиях догонадотропинзависимого периода (La Marca A и соавт., 2006г). Предполагается, что АМГ ограничивает формирование пула первичных фолликулов, препятствует чрезмерной фолликулярной ФСГ- вербовке (Dewailly D и соавт., 2014г; Weenen C и соавт., 2004г). У мышей выключение АМГ, сопровождалось увеличением темпа отбора первичных фолликулов, что в конечном счете приводило к преждевременному истощению общего фолликулярного пула покоящихся примордиальных фолликулов (Durlinger и соавт., 1999г, 2001).
К слову необходимо сказать, что эти этапы фолликулогенеза пока не поняты во многом, а АМГ, пожалуй, самый изученный агент, поэтому истинный биомеханизм и роль АМГ в нем нам пока еще предстоит узнать.

Между тем, предельно ясно, что общий запас примордиальных фолликулов с возрастом снижается, пропорционально этому уменьшается и число фолликулов которые каждый день вступают в фазу роста. А так как число антральных фолликулов связано прямо пропорционально с общим фолликулярным резервом (Gougeon, 1984г), уровень АМГ можно рассматривать как маркер общего фолликулярного запаса.

В течение жизни женщины секреция АМГ изменяется значительно. В первые два года жизни девочки уровень АМГ настолько низок, что практически не определяется. Начиная с 3-4-го года содержание АМГ, незначительно увеличившись, остается на уровне плато до начала полового созревания (Kelsey TW и соавт., 2011г; Nelson и соавт., 2011г). Вероятно, такая динамика отражает общие нейрогормональные механизмы формирования сексуального диморфизма головного мозга и правильную ориентацию процессов развития и становления гендерно-специфического поведения (Wang PY и соавт., 2009г). В поддержку этого предположения можно предоставить тот факт, что функциональные экстрагонадные AMГ рецепторы обнаружены кроме тканей молочной железы и эндометрия, так же в головном мозге (Segev и соавт., 2000г; Lebeurrier и соавт., 2008г; Wang и соавт., 2009г).

В дальнейшем динамика уровня АМГ женщин гораздо более активная. Повышаясь с момента становления регулярной менструальной функции, АМГ входит в наивысшую фазу своей плазменной концентрации. Отражая количество фолликулов невидимых вооруженных ультразвуком глазом, АМГ приобретет слегка уловимую тенденцию к снижению практически сразу после своего пикового уровня, но явно падает после критического сокращения количества доступных для активации примордиальных фолликулов, что равносильно демонстрации угасания яичников. Последующая тенденция уровня АМГ всегда только отрицательная, и уже в менопаузе он перестаёт определяться вовсе (Kelsey TW и соавт., 2011г).

Если взглянуть в общем, то заметна удивительная отрицательная ассоциация уровней АМГ между полами. В тот момент, когда регистрируется высокая плазменная концентрация АМГ в период фетального развития мальчиков, у девочек он практически не определяется. Напротив, в период приближения к репродуктивной состоятельности, уровень АМГ юношей характеризуется постоянной тенденцией к снижению, у девушек и женщин, напротив, определяется в довольно высоких концентрациях.

В течение жизни женщины АМГ имеет понятную и закономерную динамику (среднегодовой спад с 21 года- 5,6% (Bentzen и соавт., 2013г)), согласно расходованию общего фолликулярного резерва, но у этого гормона есть еще одна привлекательная для практического ориентирования особенность. Благодаря тому, что АМГ не принимает участие в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси регуляции, изменения его уровня в сыворотке в течение естественного менструального цикла клинически не значимы (Hehenkamp WJ и соавт., 2006г; La Marca A и соавт., 2006г), он так же более-менее постоянен при регистрации в разных не отдаленных циклах одной и той же женщины, особенно при сопоставлении с другими сывороточными определителями овариального резерва (Renato Fanchin, Taieb J и соавт., 2005г). Однако для объективности необходимо отметить, что не все авторы согласны с фактом стабильного постоянства уровня АМГ. Так Wunder и соавт. (2007г), показали значительные колебания плазменных концентраций уровня АМГ в течение менструального цикла, особенно у молодых женщин, поэтому предлагается производить измерение AMГ только в раннюю фолликулярную фазу. А Overbeek и соавт. (2012г), отметили значимые колебания уровня АМГ в течение более продолжительного периода времени, что также необходимо учитывать при применении теста в клинических условиях.

Благодаря таким характеристикам, с точки зрения чувствительности и специфичности АМГ единогласно признан лучшим маркером функциональной активности яичников и диагностическим критерием сохранности фолликулярного резерва (Practic Committee ASRM, 2012г). Именно поэтому прямо скажем не чисто женский гормон, более того гормон, блокирующий эмбриональное формирование женского фенотипа, давно повсеместно ассоциируется только с женским фолликулярным запасом, что в общем равносильно репродуктивному потенциалу.

АМГ впервые определен в сыворотке человека немногим более 20-и лет назад (Lee и соавт., 1993г). Между тем, широкий интерес к теме, побудивший большое количество обсуждений за сравнительно короткий промежуток времени использования теста на АМГ, вылился в большое количество утверждений, подчас имеющих сомнительную доказательную базу. Целью данного рассуждения является попытка объективно ответить на основные практические вопросы, связанные с определением АМГ (тестом на АМГ).

Что такое тест на АМГ, как он проводится?

Тест на АМГ подразумевает лабораторное определение содержания гормона в плазме крови. Различные методы с применением антител предполагают высокую чувствительность и точность установления уровня гормона, в абсолютном большинстве клинических случаев, перекрывающих практическую потребность. Наиболее современные методы (АМГ Gen II и новейший Anhs Labs ultra-sensitive AMH and pico AMH ELISA (Welsh и соавт., 2014г)) характеризуется чувствительностью до 0,08 нг/мл и очень низкой кросс-реактивностью с другими родственниками по группе (Kumar и соавт., 2010г). Однако отсутствие единого стандарта и общей калибровки пока обеспечивает различия между лабораториями, что вносит свои коррективы в интерпретацию результата. Кроме того, дополнительно на результате теста на АМГ могут сказаться технические факторы, связанные с различием условий транспортировки и хранения образца крови (Rustamov и соавт., 2012г).

Нужно ли каждому ребенку, в особенности девочкам, проводить тест на АМГ?

Нет, тестирование имеет смысл только в рамках уточнения половой принадлежности в случае возникновения данного вопроса.

Какой обычно показатель содержания АМГ у женщин?

ВозрастМедиана, нг/млСреднее, нг/мл24
3.44.125
3.2
4.126
3.24.227
2.93.7282.83.8292.63.530
2.43.231
2.23.1321.82.5331.72.6341.62.3351.32.1361.21.8
37
1.11.6380.9
1.4390.81.340
0.71.1410.61.042
0.50.9430.40.7440.30.6450.30.5460.20.4470.20.4480.00.2490.00.0

Правила перерасчета пмоль/л — нг/мл: 7,1 пмоль/л = 1 нг/мл; 1 пмоль/л = 0,14 нг/мл

Необходим ли тест на АМГ каждой женщине, если нет, то кому он показан в качестве скринингового?

Совершенно точно, поголовный скрининг уровня АМГ среди женского населения, не имеет ни какого смысла. Однако в связи с постоянной тенденцией в развитых странах откладывать реализацию репродуктивной функции на более старший возраст, все большее число женщин, планирующих первого ребенка после 30 лет, будет закономерно сталкиваться с низкой вероятностью спонтанного зачатия. Учитывая, что АМГ является зеркалом фолликулярного запаса, динамика которого всегда направлена только в сторону расточительства, тест на АМГ может быть полезен женщинам, откладывающим вынашивание беременности при следующих условиях:

  • Возраст старше 34, но моложе 38 лет. В возрасте между 20 и 34 годами не было выявлено надежной корреляции между уровнями АМГ и длительностью планирования беременности (Hagen и соавт., 2012г). Отсрочка беременности в возрасте старше 38 лет не логична уже по определению и сама по себе имеет потенциальные риски инфертильности, повышенной частоты потери беременности и генетически обусловленных патологий потомства. Данное условие особенно актуально курящим женщинам, в группе которых, вероятно, стоит уменьшить возрастной порог для тестирования до 30-32 лет.
  • Наличие в анамнезе оперативных вмешательств на органах малого таза, в особенности яичников (Raffi и соавт., 2012г), после эмболизации маточных артерий (Berkane и соавт., 2010г), а также состояние после цитотоксической терапии (Andersen C. Y., и соавт., 2014г).
  • Наличие генетически-детерминированных указаний на возможное ранее истощение фолликулярного запаса. Например, ранее истощение яичников у родной сестры или мамы.
  • Глубокая недоношенность и малый вес при рождении (Sir-Petermann и соавт., 2010г)
  • Сахарный диабет 1 типа (Soto и соавт., 2009г)
  • Аутоиммунные заболевания и системная красная волчанка (Lawrenz и соавт., 2011г)

Какие факторы, кроме фолликулярного резерва могут влиять на уровень АМГ?

  • Метод тестирования
  • Калибровка
  • Условия транспортировки и хранения крови
  • Избыток массы тела (Freeman и соавт., 2007г; Su и соавт., 2008г; Piouka и соавт., 2009г; Buyuk и соавт., 2011г)
  • Этническая принадлежность (Seifer и соавт., 2009г),
  • ВитаминD- статус (Dennis и соавт., 2012г; Merhi и соавт., 2012г),
  • Полиморфизмы АМГ и его рецептора (Kevenaar и соавт., 2007г)
  • Курение (Dolleman и соавт., 2013г)
  • Длительный прием некоторых лекарственных препаратов, например КОК (Dolleman соавт., 2013г) или агонистов ГнРГ (Hagen и соавт., 2012г; Su и соавт., 2013г).

Что считать нормой АМГ с позиции фолликулярного резерва в возрасте старше 34 лет?

Большой разброс индивидуальных значений в условиях короткого периода использования теста на АМГ не позволяет пока объективно согласовать точные нормативные референтные величины.

В таблице ниже представлены сводные интерпретации данных литературы и собственного клинического опыта. Однако, необходимо понимать, что пограничные значения, например 0,9 и 1,1 нг/мл, формально расставляющие женщин в разные группы, в реальности практически неотличимы с точки зрения способности к зачатию. В практическом смысле, это континуум, а не точная классификация.

Интерпретация
(женщины в возрасте старше 34 лет)

Уровень АМГ в кровиВысокий (часто при СПКЯ)Более 4,0 нг/млНормальный1.5 — 4.0 нг/млНезначительно ниже нормального диапазона1.0 — 1.5 нг/млНизкий0.5 — 1.0 нг/млОчень низкийМенее 0,5 нг/мл

Что нужно делать, если зарегистрирован низкий уровень АМГ? Кому необходимо бояться низкого АМГ?

Сравнение индивидуального уровня АМГ относительно среднего полезно с позиции оценки потенциала фертильности, так как несет в себе информацию об объеме фолликулярного резерва. Регистрация сниженного АМГ должна служить руководством к скорейшему деторождению, либо решению вопроса о криоконсервации ооцитов или эмбрионов, с целью реализации репродуктивной функции в будущем, если к тому моменту эффективная часть фолликулов будет уже израсходована (Cupisti S, Dittrich R и соавт., 2007г).

Может ли очень низкий уровень АМГ указывать на преждевременное истощение фолликулярного запаса яичников?

Принимая во внимание, что АМГ у женщин синтезируется только гранулезными клетками малых фолликулов, становится очевидно, что его снижение до менопаузальных значений раньше положенного строка (40 лет) однозначно указывает на остановку функциональной активности яичников (Massin N и соавт., 2008г; Méduri G и соавт., 2007г).

Могут ли контрацептивы (КОК) сохранить фолликулярный резерв и повысить АМГ?

Эффекты действия препаратов КОК реализуются на поздних фазах фолликулярного роста, путем модулирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой петли и запрета созревания доминирующего фолликула. Как известно, сам АМГ и фолликулы, которые его производят не принимают непосредственного участия в гонадотропин-зависимых процессах. Соответственно КОК не способны активно управлять когортой АМГ-секретирующих фолликулов и тем более не могут оказывать какого либо влияния на фолликулярный резерв вообще. Поэтому было высказано предположение, что уровень АМГ должен оставаться неизменен под действием половых стероидов оральных контрацептивов (Somunkiran и соавт., 2007г; Streuli и соавт., 2008г; Steiner и соавт., 2010г; Li и соавт., 2011г; Deb и соавт., 2012г). А в недавнем крупном исследовании продемонстрировано, что сывороточная концентрация АМГ, напротив приобретала тенденцию к снижению под действием длительного приема КОК (Dolleman соавт., 2013г), что вероятно объяснялось уменьшением среднего объема антральных фолликулов, как известно вносящих основной вклад в уровень АМГ. Подобный эффект был также продемонстрирован в других исследованиях (Arbo и соавт., 2007г; Shawet и соавт., 2011г; Kristensen и соавт., 2012г). И в общем закономерно, что отмена КОК сопровождалась восстановлением плазменной концентрации АМГ (Dolleman и соавт., 2013г), а в некоторых случаях его уровень даже непродолжительно увеличивался (van den Berg и соавт., 2010г), документируя известный всем ребаунд-эффект.

Как вообще повысить низкий АМГ?

Необходимо понимать, что тест на АМГ, лишь маркер, косвенно отражающий общий фолликулярный резерв яичников. Принимая во внимание, что эта величина в течение жизни женщины изменяется только в сторону уменьшения, низкое значение АМГ необходимо расценивать как побуждение к какому либо действию, но с фактом низкого запаса фолликулов необходимо просто согласиться, увеличить его не возможно.

АМГ предсказывает наступление менопаузы?

Учитывая, что АМГ секретируется гранулезными клетками развивающегося фолликула, его уровень прямо пропорционален объему гранулезных клеток фолликулов, находящихся на ранних этапах роста (до 4-8 мм), а количество развивающихся фолликулов в свою очередь теоретически прямо пропорционально количеству покоящихся фолликулов, становится очевидно, что снижение уровня АМГ должно указывать не только на снижение общей функциональной активности яичников, но и на их фактическое старение (van Rooij IA и соавт., 2005г; Hale GE и соавт., 2007г). Именно поэтому АМГ считается в достаточной степени объективным и важным показателем не только снижения репродуктивного потенциала женщины с возрастом, но и прогностическим критерием времени наступления менопаузы (Broer и соавт., 2011г; Tehrani и соавт., 2011г; Freeman и соавт., 2012г). Более того, из применяемых сегодня гормональных маркеров АМГ является наиболее достоверным показателем (Sowers MR и соавт., 2008г). Например, очень низкий АМГ в возрасте до 40 лет предсказывает более раннюю менопаузу, чем в среднем в популяции. Что кроме прочего может быть полезно для планирования тактики оптимального диспансерного наблюдения с целью профилактики заболеваний, связанных с менопаузой, в частности опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и нервной систем органов. В настоящее время проводятся большие исследования, целью которых является точная оценка прогностической роли АМГ в сочетании с другими важными характеристиками, такими как возраст и негативными факторами, такими как и курение (Dolleman и соавт., 2013г; La Marca и соавт., 2013г).

Разве плохо иметь повышенный уровень АМГ?

Повышенный уровень АМГ указывает на хороший объем фолликулов, соответственно хороший запас яйцеклеток. В целом, при условии нормальной регулярности естественного менструального цикла это хорошо.

Высокий уровень АМГ указывает на синдром поликистозных яичников?

В этом высказывании есть доля истины. Дело в том, что СПКЯ характеризуется большим количеством растущих фолликулов, соответственно и большим общим объемом гранулезной ткани в них, как известно синтезирующей АМГ. Кроме того, при СПКЯ отмечается измененная активность гранулезных клеток, вероятно так же положительно сказывающаяся и на плазменном уровне АМГ (Pellatt L и соавт., 2007г). Именно поэтому совершенно логично, что содержание АМГ у пациенток с СПКЯ значительно превышает средние значения в общей группе женщин одного возраста (Visser J и соавт., 2006г; Pigny P и соавт., 2003г; Cook CL и соавт., 2002г)

Однако, несмотря на то, что подобные предложения периодически звучат (Dewailly и соавт., 2011г, 2013г; Eilertsen и соавт., 2012г), АМГ не считается безусловным диагностическим критерием СПКЯ. Попробуем разобраться почему, возможно здесь что-то упущено, или очевидные понятия попросту игнорируют.

Если вспомнить критерии, утвержденные консенсусом Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM (2003г).
«СПКЯ выставляется в качестве клинического диагноза, при наличии двух из трех проявлений:

  1. ановуляция или олигоовуляция;
  2. клиническое и/или биохимические признаки гиперандрогении;
  3. наличие мультифолликулярных яичников по данным УЗИ малого таза»

Принимая во внимание тот факт, что на практике СПКЯ редко устанавливается при наличии у женщины регулярной овуляции, как бы подчеркивая, что основной клинический критерий СПКЯ именно отсутствие овуляции. Становится понятно, что показаний уровня АМГ в данном случае будет точно не достаточно, так как его концентрация очень слабо коррелирует с признаками гиперандрогении (пункт 2) и, что более важно, не объективно отражает характер менструального цикла (пункт 1). Фактически в данном вопросе АМГ по своей диагностической информативности способен подменить только третий диагностический критерий (УЗИ оценку яичников), так как высокий уровень АМГ хорошо сочетается с признаками мультифолликулярной трансформации яичников. Но и здесь его значимость прямо скажем, не высока, так как рутинное ультразвуковое исследование органов малого таза, в частности яичников, всегда входит в стандарт обследования женщины при подозрении на СПКЯ.

Между тем, АМГ не плохо подходит под роль дополнительного критерия СПКЯ. Так в мета-анализе (Iliodromiti соавт., 2013г) было показано, что при использовании уровня отсечения 4,7 нг/мл СПКЯ был подтвержден с чувствительность и специфичность 82,8 и 79,4%, соответственно. Кроме того, величина AMГ вероятно сопряжена с тяжестью заболевания (Laven и соавт., 2004г; Piouka и соавт., 2009г) и отражала динамику состояния, например, после снижения массы тела (Thomson и соавт., 2009г) или оперативного лечения, корректирующего поликистозные яичники (Elmashad, 2011г). АМГ также повышен в препубертатном периоде у девочек-подростков, в последствие приобретающих СПКЯ (Villarroel и соавт., 2011г), что может способствовать более раннему выявлению субклинического заболевания, например у дочерей женщин с СПКЯ.

Уровень АМГ предсказывает ответ на проводимую индукцию и количество фолликулов?

Сразу ряд исследований продемонстрировали, что выход между 9-13 или 6-15 ооцитами обеспечивал самую высокую частоту беременности или родов (van der Gaast и соавт., 2006г; Sunkara и соавт., 2011г; Ji и соавт., 2013г). Поэтому не удивительно, что репродуктологи заинтересованы в предсказании ответа на гиперстимуляцию яичников. Согласно мнению NICE низкий уровень АМГ (меньше или равен 5,4 пмоль/л (0,8 нг/мл)) предполагает слабый фолликулярный ответ яичников на проводимую индукцию в цикле ЭКО, в то время как высокий уровень гормона (больше или равен 25,0 пмоль/л (3,6 нг/мл)) прогнозирует избыточный отклик яичников (Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. NICE clinical guideline, 2013г). И несмотря на то, что в литературе встречаются иные мнения относительно пороговых концентраций (La Marca A, Sunkara S K, 2013г) прогнозирующих неадекватный ответ, в целом принципиально можно утверждать, что АМГ может считаться ценным гормональным предиктором ответа яичников в цикле ЭКО, отражающим не только отсутствие, но и избыточный фолликулярный отклик на проводимую индукцию, что может быть полезно в подбое оптимальной дозы индуктора (Broer и соавт., 2013г; Seifer DB и соавт., 2002г; Nelson SM и соавт., 2007г; Nardo LG и соавт., 2008г).

На сегодняшний день ведутся активные изыскания по разработке алгоритмов индивидуальной гиперстимуляции яичников в ЭКО, основанных на уровне AMГ. Такая стратегия лечения привела к снижению как чрезмерного ответа и СГЯ, так и отменены циклов, а кроме того, увеличению частоты беременности и родов, в дополнение к сокращению расходов (Nelson и соавт., 2009г; Yates и соавт., 2011г; La Marca и соавт., 2012г).

Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше для пациенток с низким АМГ?

Ответ на это вопрос с первого взгляда покажется парадоксальным, но все протоколы индукции не достаточно хороши, при этом каждый из них может быть использован примерно с одинаковой эффективностью. Несмотря на то, что периодически звучат высказывания о том, что какой-то один протокол гораздо лучше других, необходимо сказать, что пока эти утверждения голословны. Кроме того, зачастую эти мнения являются в большей степени маркетинговыми, чем клиническими и связанны с именем какого-либо центра. Фактически для бедных ответчиков на сегодняшний день лучшего протокола попросту не существует.

В качестве примера можно рассмотреть одно укоренившееся заблуждение:

Агонисты-ГнРГ в длинном протоколе уменьшают доступный для стимуляции фолликулярный резерв

Исследования, проведенные с целью оценки влияния десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ в длинных протоколах ЭКО, продемонстрировали, что двухнедельная десенситизация гипофиза напротив характеризуется тенденцией к увеличению АМГ, что однозначно указывает на отсутствие снижения числа доступных для стимуляции фолликулов (Jayaprakasan K и соавт., 2008г).

К слову, сравнительный анализ, оценивающий важные показатели эффективности протоколов с агонистами и антагонистами ГнРГ в группе пациенток с низким фолликулярным резервом, не продемонстрировал большей эффективности какого либо подхода (Shanbhag S и соавт., 2007г).
В конечном счете, при определении тактики индукции пациентки с бедным фолликулярным резервом, практикующий репродуктолог взвешивает длительность, затратность, риск паразитарного пика ЛГ и вероятность снятия с цикла ВРТ. Именно поэтому в абсолютном большинстве циклов предпочтение отдается не высоким дозам гонадотропинов и антагонистам ГнРГ.

Какой протокол стимуляции в ЭКО лучше подходит для пациенток с высоким АМГ?

Пациентки с высоким АМГ с позиции индукции в ЭКО рассматриваются, как угрожающие по развитию СГЯ, как известно, крайне серьезного осложнения лечения методами ВРТ. Отмечено, что применение антагонистов ГнРГ сопряжено со статистически значимым снижением частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников, в особенности тяжелых его форм (Ludwig M и соавт., 2001г; Al-Inany H и соавт., 2002г; Kolibianakis EM и соавт., 2006г). Кроме того, протоколы с антагонистами ГнРГ позволяют сравнительно большие возможности маневрирования, от отсрочки дня начала индукции и снижению общих доз гонадотропинов, до замены триггера овуляции на агонист ГнРГ, что также позиционирует данный протокол, как оптимальный в группе женщин с избыточным фолликулярным резервом (высоким АМГ).

Правда ли что, в условиях высокого АМГ и избыточного фолликулярного резерва нельзя использовать мочевые гонадотропины (чМГ), так как повышается риск развития СГЯ?

При анализе исследований (La Marca A и соавт., 2012г) (уровень доказательности 1а) у пациенток с высоким АМГ были получены данные сравнения эффективности протоколов стимуляции чМГ и рекомбинантного ФСГ (рФСГ) с применением агонистов ГнРГ (исследование MERIT) (Andersen AN и соавт., 2006г) и антагонистов ГнРГ (исследование MEGASET) (Devroey P и соавт., 2012г). ХГЧ управляемая ЛГ-активность чМГ во время стимуляции овуляции уменьшает количество промежуточных размеров фолликулов, которые могут предрасполагать пациентов к развитию осложнений, таких как синдром гиперстимуляции яичников, оказывая положительное влияние на безопасность протоколов индукции овуляции (Andersen AN и соавт., 2006г; Filicori M и соавт., 2002г; Peter Platteau и соавт., 2006г). При этом меньшее количество получаемых фолликулов при стимуляции чМГ не затрагивает когорту доминантных фолликулов (Hompes и соавт., 2008г; Trew и соавт., 2010г).
В протоколах стимуляции с применением агонистов ГнРГ либо антагонистов ГнРГ, использование чМГ у женщин с высоким АМГ частота возникновения избыточного ответа была значительно ниже, чем рФСГ. Это приводит к улучшению коэффициента рождаемости при применении монопротокола чМГ у пациентов с высоким овариальным резервом (Joan-Carles Arce и соавт., 2014г; La Marca A и соавт., 2012г).

АМГ хороший предиктор наступления беременности в ЭКО?
Другими словами, может ли концентрация АМГ предсказать вероятность наступления беременности в цикле ЭКО?

Многочисленные рассуждения, подкрепленные объемными клиническими исследованиями, подтверждают, что уровень АМГ, поддерживаемый активностью гранулезных клеток растущих фолликулов, довольно объективно характеризует доступный для индукции и вероятно общий фолликулярные запасы. Однако, несмотря на кажущуюся зависимость не понятным остается вопрос о качестве ооцитов, находящихся внутри фолликулов. Ведь с одной стороны известно, что клинические ситуации с большим объем доступных антральных фолликулов совсем не обязательно заканчиваются беременностью в ЭКО с самой высокой частотой, и это порой можно наблюдать в группе пациенток с СПКЯ и напротив в группе пациенток с единичными фолликулами, ответившими на индукцию зачастую удается получить тот самый искомый ооцит и эмбрион хорошего качества, достаточный для удачного завершения лечебного цикла.

Некоторые авторы (Brodin и соавт., 2013г) утверждают, что взаимосвязь между уровнем АМГ и качеством ооцитов существует.

Между тем, всем известно, что количество, но прежде всего качество ооцитов напрямую связано с возрастом женщины. И именно возраст женщины является основным фактором репродуктивной успешности, в том числе частоты наступления беременности в цикле ВРТ.

Что касается значимости АМГ в исходе попытки ЭКО, то однозначно установлено следующее:

  • В каждом конкретном возрасте женщины, имеющие высокий и нормальный АМГ беременеют чаще сверстниц с низким и очень низким АМГ. Что объяснялось низкой частотой отмены цикла, получением большего количества ооцитов и эмбрионов хорошего качества (Nelson и соавт., 2007г; Gleicher и соавт., 2010г.; La Marca и соавт., 2010г; Majumder и соавт., 2010г).
  • В возрасте до 35 лет, низкий уровень АМГ (в одиночку) не прогнозирует низкую эффективность цикла ЭКО
  • В возрасте старше 41 года, высокий уровень АМГ не коррелирует с высокой эффективностью ЭКО

Получается, что АМГ имеет ограниченное прогностическое значение относительности частоты наступления беременности в двух крайних категориях пациенток проходящих лечение методами ВРТ. Где до 35 лет низкий уровень АМГ еще достоверно не снижал эффективность цикла, а старше 41 года уже не способствовал ее повышению. Однако в категории женщин в возрасте от 34 до 41 частота наступления беременности прямо пропорционально зависела от плазменного уровня AMГ (Reprod Biomed Online, Wang JG, Douglas NC, и соавт., 2010г).

Уровень АМГ оказывает влияние на коэффициент рождаемости?

Недавно было подтверждено, что женщины, характеризующиеся более высокими уровнями АМГ, имеют более высокий показатель частоты наступления беременности, а также более высокий коэффициент рождаемости (Arce и соавт., 2013г; Brodin и соавт., 2013г), данная тенденция сохранялась даже после корректировки на возраст и число полученных ооцитов.

  • АМГ важный инструмент реализации мужского генотипа в части правильного формирования репродуктивных органов
  • АМГ один из основных паракринных инструментов регуляции ранних этапов фолликулогенеза
  • АМГ самый чувствительный показатель общего и активного (доступного для стимуляции) фолликулярного резервов, так как динамика его уровня хорошо коррелирует с количеством развивающихся фолликулов и позволяет объективно представить пул оставшихся примордиальных фолликулов
  • АМГ не принимает участия в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эндокринной регуляции, поэтому его уровень относительно стабилен на протяжении менструального цикла, а также от цикла к циклу одной женщины в течение сравнительно короткого промежутка времени
  • Кроме фолликулярного резерва, качественный показатель теста на АМГ зависит от метода тестирования, калибровки, условий транспортировки и хранения образца крови, а так же определяется рядом индивидуальных особенностей пациентки, такими как избыток массы тела, этническая принадлежность, витаминD- статус, полиморфизмы АМГ и его рецептора, курение, прием некоторых лекарственных препаратов.
  • Скрининговое определение уровня АМГ не нужно проводить всем без исключения
  • Скрининговое определение уровня АМГ показано женщинам от 34 до 38 лет, откладывающим деторождение, а также женщинам более молодого возраста в анамнезе которых есть указание на оперативные вмешательства на органах малого таза, в особенности яичниках, ЭМА, химиотерпии, риска преждевременного истощения яичников, а кроме того курящим женщинам, женщинам с аутоиммунными заболеваниями и сахарным диабетом I типа.
  • Регистрация низкого АМГ должна послужить поводом для более активных действий к реализации репродуктивной функции или страховочного криосохранения ооцитов/эмбрионов.
  • АМГ коррелирует с возрастом, имеет высокую достоверность в определении преждевременного истощения фолликулярного запаса яичников и предсказании возраста менопаузы.
  • Повышенный АМГ указывает на хороший фолликулярный резерв яичников и в условиях регулярного менструального цикла не может считаться негативным проявлением
  • Высокий АМГ хорошо коррелирует с СПКЯ, но не является золотым стандартом в диагностике этого состояния
  • АМГ может быть полезен в прогнозировании фолликулярного отклика яичников на проводимую индукцию в цикле ЭКО, так как хорошо демонстрирует как недостаточный, так и избыточный потенциал яичников, чем помогает определится с протоколом и дозой гонадотропинов.
  • Лучшего протокола стимуляции яичников в условиях низкого АМГ не существует. Все широко используемые протоколы имеют соизмеримую эффективность.
  • Протокол стимуляции яичников с антагонистами ГнРГ может считаться оптимальным в условиях высокого АМГ.
  • Использование мочевых гонадотропинов при сравнении с рекомбинантным ФСГ в условиях высокого АМГ и фолликулярного резерва не повышает риск развития осложнений (СГЯ) и позитивно сказывается на коэффициенте рождаемости.
  • АМГ наиболее хорошо предсказывает частоту наступления беременности в ЭКО в возрасте пациентки между 35 и 41 годом. И теряет основную прогностическую значимость в крайних возрастных категориях женщин (до 35 лет и старше 41 года), когда надежным предиктором эффективности является сам возраст. Несмотря на это, женщины, имеющие низкий АМГ всегда беременеют реже сверстниц с нормальным АМГ.
  • Уровень АМГ прямо пропорционален коэффициенту рождаемости в ЭКО.

источник