Аскорбиновая кислота и синтез стероидных гормонов

Аскорбиновая кислота и синтез стероидных гормонов

В связи с широким внедрением в последние годы стероидной терапии не только в терапевтических клиниках, но и в хирургии и анестезиологии (в частности, при предоперационной подготовке, во время операций для борьбы с коллапсом) появилось много сообщений, указывающих на опасность кортикотерапии (образование стероидных язв, желудочные кровотечения и перфорация ранее имевшихся язв желудочно-кишечного тракта) (Gray and Ramsey, Д. X. Глин, Muller, Г. П. Шульцев, А. О. Лихтенштейн с соавт., Г. Г. Караванов, Г. М. Соловьев и И. Я. Усватова, Л. И. Хнох; Е.А. Северова и Н.А. Кочина, С. Ф. Даценко, Соре, Georgiev).

В связи со сказанным необходимо затронуть еще один вопрос. Работами зарубежных и отечественных авторов установлено наличие высокой концентрации аскорбиновой кислоты в коре надпочечников, участие ее в синтезе глюкокортикоидов, а также улучшение адренокортикальной функции при насыщении организма старых и пожилых людей витамином С (Б. Л. Смолянский, С.М. Рысс, П. М. Лящук, Sayers and Sayers, Giroud et Rastimamanga1).

С другой стороны, работами Г. М. Керимова, А. К. Мендель, К. Г. Каюмова, Н. П. Медведева выявлено нарушение витаминного баланса, в частности аскорбиновой кислоты, у больных под влиянием операции. Витаминная недостаточность не только понижает окислительно-восстановительные процессы в организме, но и приводит к истощению функции коры надпочечников.

Работами А. К. Мендель, С. М. Рысс и А. В. Кретинской доказано, что при заболеваниях органов пищеварения, и, в частности, язвенной болезни (особенно при стенозах привратника, пенетрации язвы в соседние органы и гастродуоденальных кровотечениях), имеет место С-гиповитаминоз. Это обстоятельство диктует необходимость назначения аскорбиновой кислоты таким больным в пред- и послеоперационном периоде.

В связи с разноречивостью литературных данных и отсутствием ясного представления о функциональном состоянии ГГНС у больных язвенной болезнью, подвергающихся оперативному лечению, мы поставили перед собой задачу изучения относящихся сюда показателей у больных язвенной болезнью до, во время операции и в послеоперационном периоде.

Литературные данные об участии аскорбиновой кислоты в синтезе глюкокортикоидов обосновывали изучение ее действия на состояние адренокортикальной системы у больных язвенной болезнью в связи с оперативным вмешательством.
Функция коры надпочечников была исследована в динамике у 139 больных, страдающих осложненной язвенной болезнью. Помимо общеклинического обследования определялось содержание в суточном количестве мочи 17-гидроксикортикостероидов (17-ГОКС) по методу Ю. Н. Гурского и Г. В. Ордынец (модификация метода Reddi, Genkins a. Thorn).

В начальном периоде наших исследований у 17 больных определялись в суточном количестве мочи 17-кетостероиды (17-КС) по методу О. М. Уваровской, а в периферической крови до и после операции — абсолютное количество эозинофилов и ставилась проба Торна (Thorn et al.). Однако в дальнейшем всем больным исследовались 17-ГОКС, как более точно характеризующие глюкокортикоидную функцию коры надпочечников, а 17-КС — выборочно.
Содержание уропепсиногена исследовалось по методу В. Н. Туголукова в суточном количестве мочи. Однократная нагрузка АКТГ позволяла учитывать резервные возможности коры надпочечников перед предстоящей операцией.

Как продукты стероидного обмена, так и уропепсиноген определялись в течение 2 дней до пробы с АКТГ (фон), 3 дня после применения таковой (20 ЕД внутримышечно), 5 дней после операции и 5 дней перед выпиской (также с однократной нагрузкой АКТГ).
Учитывая данные Gray, С. М. Рысса, Т. А. Барсуковой о повышенной чувствительности слизистой желудка к гормонам, при гастродуоденальных кровотечениях и при прободных язвах АКТГ больным не вводился.

В связи с тем, что подготовка стероидными гормонами к операции по поводу язвенной болезни чревата опасными для жизни осложнениями, целой группе больных вводилась в больших дозах аскорбиновая кислота (500 мг внутривенно) до, во время и после оперативного вмешательства.

источник

АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ В ОРГАНИЗМЕ

студент, кафедра медицинской биохимии НГМУ

д-р мед. наук, профессор, кафедра медицинской биохимии НГМУ,

Аскорбиновая кислота (ИЮПАК: гамма-лактон 2,3-дегидро-L-гулоновой кислоты) – органическое соединение, также известное как витамин С. Однако, витамином для человека, обезьян и некоторых других представителей теплокровных является только один изомер, а именно L-аскорбиновая кислота. D-аскорбиновая кислота не обладает витаминными свойствами и является антагонистом витамина С [1].

Источниками аскорбиновой кислоты для человека являются свежие фрукты, овощи, зелень. Особенно богаты ей плоды шиповника, черной смородины, облепихи, недозрелые плоды грецкого ореха, красный перец, капуста, укроп, хвоя сосны и пихты [2].

Суточная потребность взрослого человека в витамине С 50-100 мг, детей – 30-70 мг [6].

Витамин С более всего известен своей противоцинготной активностью, но он также необходим для нормального функционирования практически всех систем организма: нормальной работы надпочечников и мозга, поддержания целостности стенок кровеносных сосудов, построения межклеточного вещества, репарации и регенерации тканей, обеспечения нормального гематологического и иммунологического статуса организма и его устойчивости к инфекциям и стрессу. Биохимические механизмы его действия многообразны и до сих пор раскрыты не до конца.

В природных условиях аскорбиновая кислота присутствует в трех формах: аскорбиновая кислота (D и L-изомеры), дегидроаскорбиновая кислота и аскорбиген (комплекс аскорбиновой кислоты с белком, форма запасания аскорбиновой кислоты в растения), и все они участвуют в биохимических реакциях клеточного обмена.

Витамин С является одним из компонентов антиоксидантной системы нашего организма [4]. Этот витамин участвует в монооксигеназных реакциях при смешанном NADH+H + и NADPH+H + гидроксилировании.

Аскорбиновая кислота отличается способностью легко отдавать электроны из диенольной группы лактонового кольца, поэтому вместе с Fe 3+ -ионом является кофактором нескольких гидроксилаз, осуществляющих гидроксилирование различных субстратов [1].

В случае с ферри-ионом происходят следующие реакции: Fe 3+ переносит электроны аскорбиновой кислоты на молекулярный кислород (О2) с образованием реактивного супероксиданиона (О2 — ), который в свою очередь прямо окисляет триптофан в образовании серотонина, дофамин в реакции биосинтеза норадреналина и производные холестерола при синтезе стероидных гормонов.

Образующаяся в вышеупомянутых реакциях окисленная форма аскорбиновой кислоты – дегидро-L-аскорбиновая кислота – легко регенерирует в изначальную форму в реакции с глутатионом за счет его сульфгидрильной группы при воздействии редуктазы. В некоторых случаях роль восстановителя дегидро-L-аскорбиновой кислоты выполняют ферменты, использующие NADPH+H + , как донор протонов [1].

Одним из ярких проявлений дефицита аскорбиновой кислоты является нарушение гидроксилирования пролина и лизина в синтезе коллагена. Аскорбиновая кислота активирует неактивные предшественники ферментов (проколлаген-гидроксилазы), осуществляющих эти реакции [4]. В отсутствие нормального гидроксилирования молекулы коллагена не могут приобрести стабильную спиралевидную форму. Как следствие нарушается образование перекрестных связей в коллагеновых фибриллах, необходимое для образования тройных связей тропоколлагена. В таком виде коллаген плохо выходит из фибробластов, секретированные же фибриллы не имеют достаточной механической прочности и легко разрушаются коллагеназами.

Сильнее всего при вышеописанном нарушении синтеза коллагена поражаются кровеносные сосуды вместе с их базальными мембранами. Именно из-за этого цинга характеризуется геморрагическим синдромом: сыпь на коже, кроме типичных петехий и экхимзов, сопровождается перифолликулярным гиперкератозом с характерными папулами, которые имеют кровяной венчик.

При детском скорбуте – болезни Мёллера-Баролоу, — возникают особенные нарушения развития опорно-двигательного аппарата: образование костей на месте хрящевой ткани затормаживается, в то время как сам хрящ активно разрастается и минерализуется. Это проявляется в виде деформаций грудной клетки, парусного искривления длинных трубчатых костей нижних конечностей (симптомы напоминают рахит, но в отличие от рахита цинготные четки на ребрах при пальпации болезненны) [3].

В итоге биохимические функции аскорбиновой кислоты сводятся к следующему:

  1. Гидроксилирование триптофана в 5-гидрокситриптофан (при биосинтезе серотонина);
  2. Гидроксилирование ДОФА (при синтезе катехоламинов);
  3. Гидроксилирование пара-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту;
  4. Гидроксилирование стероидов при биосинтезе гормонов надпочечников из холестерина;
  5. Гидроксилирование Р-бутиробетаина при биосинтезе карнитина;
  6. Гидроксилирование остатков пролина и лизина в проколлагене, при синтезе коллагена, а также белка костной ткани – оссеина;
  7. Превращение фолиевой кислоты фолацина в коферментные формы.

Кроме того, аскорбиновая кислота участвует в обмене железа: в тонкой кишке обеспечивает восстановление Fe 3+ в Fe 2+ – обязательное условие всасывания железа; высвобождает железо из транспортной его формы в крови (комплекс с белком-транспортером трансферрином), что ускоряет поступление в ткани. При дефиците аскорбиновой кислоты всасывание снижается, что обуславливает развитие железодефицитной гипохромной анемии.

Доказана роль аскорбиновой кислоты в нормализации поступления глюкозы в клетку и отложения глюкозы в печени, путем активации фермента гексокиназы [3]. Витамин С участвует в синтезе и метаболизме тиреоидных гормонов.

В иммуннокомпетентных клетках витамин С активирует синтез иммуноглобулинов и γ-ИФН, услиливает фагоцитоз, восстанавливает активность подавленных систем при заражении вирусами. Иммунодефицитное состояние, отмечаемое при цинге, в настоящее время связывают со снижением продукции защитных белков нейтрофильных гранулоцитов, а введение больших доз витамина стимулирует их бактерицидную активность и миграционную способность.

Благодаря способности легко отдавать электроны, свободная аскорбиновая кислота крови и тканей, выступает главным неферментным антиоксидантом крови и тканей, который работает по буферному механизму: после взаимодействия с свободными радикалами различной природы она приобретает свободнорадикальную форму. При высокой концентрации свободнорадикальная форма может проявлять деструктирующее действие на биомолекулы, но благодаря высокой подвижности в организме, она быстро восстанавливается в аскорбиновую кислоту с помощью глутатионпероксидазы, а восстановленный глутатион – в окисленный, химически инертный, глутатион.

Потребность в витамине С не перекрывается потреблением продуктов, его содержащих. Это объясняется тем, что L-аскорбиновая кислота достаточно легко разрушается при нагревании во время приготовления пищи, а также сезонной недостаточностью свежих овощей и фруктов в весенние и первые летние месяцы, особенно у населения северных районоуДля поддержания потребления суточной нормы рекомендуется включать в рацион драже витамина С или таблетированную форму с глюкозой [1].

Список литературы:

  1. Березовский В. М. Химия витаминов, 2 изд. – М.: Пищевая промышленность, 1973. – С. 19-55.
  2. Блинова К.Ф., Яковлев Г.П. Ботанико-фамаркогностический словарь: Справ. пособие / Под ред. К. Ф. Блиновой, Г. П. Яковлева – М.: Высшая Школа, 1990. – С. 19.
  3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) Учебник для студентов медицинских вузов. Изд. 3-е. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. – С. 403-408.
  4. Кольман Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия. 2-е изд.: Пер. с нем. – М.: Мир, 2004. – 469 с.
  5. Матутис И.И. Витамины и антивитамины. – Сов. Россия, 1975. – С. 162-174.
  6. Скурихин И.М., Волгарев М.Н. Химический состав пищевых продуктов: Справочник (книга 1). — М.: Агропромиздат, 1987. — 224 с.
  7. Спиричев В.Б. Сколько витаминов человеку надо? – М., 2000.

источник

Аскорбиновая кислота и синтез стероидных гормонов

Витамин С (аскорбиновая кислота)

Общие сведения

Витамин С (аскорбиновая кислота) — водорастворимый витамин, антиоксидант, противоцинготный витамин. Впервые выделен в 1923-1927 гг. Зильва (S.S. Zilva) из лимонного сока. Витамин С — сильный антиоксидант и кофактор многих ферментов. Наш организм не может запасать витамин С, поэтому необходимо постоянно получать его дополнительно. Поскольку он водорастворим и подвержен действию температуры, приготовление пищи с термической обработкой его разрушает.

Витамин С — это бесцветные кристаллы. Они легко растворяются в воде, растворы быстро разлагаются.

Аскорбиновая кислота является незаменимым фактором питания только для человека, обезьяны, морской свинки и летучей мыши. Все остальные животные и растения синтезируют ее из глюкозы.

Витамин С — один из наиболее важных витаминов, необходимых для нормальной жизнедеятельности организма человека. Аскорбиновая кислота участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов и обмена веществ, повышает сопротивляемость организма к инфекциям, нормализует проницаемость сосудов, оказывает детоксицирующее действие. Особенно выраженный эффект она дает в сочетании с другими витаминами.

Существуют 3 формы витамина С: L-аскорбиновая кислота – восстановленная форма с максимальной витаминной активностью; дегидроаскорбиновая кислота – окисленная форма, способная к восстановлению; аскорбиген – растительная форма, в которой аскорбиновая кислота связана с белками, нуклеиновыми кислотами, биофлавоноидами. Аскорбиген наиболее устойчив к окислению.

Недостаток аскорбиновой кислоты в организме вызывает характерное заболевание, которое издавна известно у человека под названием цинга (поражение десен).

В организме витамин С участвует в синтезе коллагена, главного белка основы организма — соединительной ткани. Витамин С также участвует в активации или продуцировании жизненно необходимых химических веществ, таких как адреналин, увеличивающий частоту пульса, приток крови мускулам, подъем кровяного давления, а также повышающий боеготовность, когда опасность рядом.

Две другие важные роли витамина С — детоксикационная (он помогает очищать организм от ядов, начиная с сигаретного дыма и окиси углерода и кончая змеиным ядом), и антиоксидантная. В данном случае витамин С функционирует как молекула, предназначенная для защиты организма, его необходимых жиров и жирорастворимых витаминов (особенно А и Е) от разрушительного действия кислорода.

Витамин C хорошо влияет на работу печени, активизирует деятельность поджелудочной железы, принимает участие во внутритканевом дыхании и способствует общему укреплению организма.

Витамин С участвует во всех звеньях обмена веществ, синтезе гормонов. Витамин С участвует в обмене фолиевой кислоты и железа, а также синтезе стероидных гормонов и катехоламинов.

Аскорбиновая кислота также регулирует свертываемость крови, нормализует проницаемость капилляров, необходима для кроветворения, оказывает противовоспалительное и потивоаллергическое действие. Витамин С усиливает репаративные процессы, увеличивает устойчивость к инфекциям. Уменьшает эффекты воздействия различных аллергенов.

Витамин С является фактором защиты организма oт последствий стресса. Надпочечники, которые выделяют гормоны, необходимые, чтобы действовать в стрессовых ситуациях, содержат больше аскорбата, чем любая другая часть тела. Витамин С помогает выработке этих стрессовых гормонов и защищает организм от токсинов, образующихся в процессе их метаболизма.

Витамин С улучшает способность организма усваивать кальций и железо, выводить токсичные медь, свинец и ртуть. Важно, что в присутствии адекватного количества витамина С значительно увеличивается устойчивость витаминов В 1 , В 2 , A, E, пантотеновой и фолиевой кислот.

Витамин С предохраняет холестерин липопротеидов низкой плотности от окисления и, соответственно, стенки сосудов от отложения окисленных форм холестерина и таким образом препятствует процессам атерогенеза.

Витамин С участвует в синтезе кортикостероидов, метаболизме катехоламинов (превращение дофамина в норадреналин), окислении ароматических аминокислот (тирозина и фенилаланина), синтезе серотонина из триптамина. Поэтому адекватное обеспечение витамином необходимо для нормальной функции коры надпочечников и мозга.

Аскорбиновая кислота важна для состояния соединительной ткани, так как она обеспечивает синтез коллагена из проколлагена, активируя ферменты пролилгироксилазу и лизилгидроксилазу, гидроксилирующие пролин и лизин в молекуле проколлагена. При недостаточности этой реакции больше всего поражается насыщенный гидроксипролиновыми остатками коллаген кровеносных сосудов, что ведет к геморрагическому синдрому.

Аскорбиновая кислота ингибирует активность фосфодиэстеразы, повышая уровень цАМФ в тканях, оказывает регенерирующее действие. Витамин С улучшает иммунологический статус организма за счет усиления активности Т-клеточного звена иммунитета, а также стимуляции бактерицидной активности и миграционной способности нейтрофилов.

Активируя гексокиназу, аскорбиновая кислота обеспечивает проникновение глюкозы в клетки и отложение ее в печени. Она участвует в синтезе и метаболизме гормонов щитовидной железы улучшает всасывание железа из кишечника, нейтрализует нитрозамины пищи, снижая риск развития рака желудка и кишечника. Имеется множество иных предпосылок для применения витамина С с целью профилактики раковых заболеваний.

Аскорбиновая кислота всасывается в тонком кишечнике посредством простой диффузии. Для нее характерно связывание с белками, как в кровяном русле, так и в клетках. В организме в результате окислительных превращений из аскорбиновой кислоты образуется щавелевая кислота, которая затем вовлекается в различные реакции метаболизма.

При необратимом окислении аскорбиновая кислота превращается в 2,3-дикетогулоновую и треоновую кислоты.

Частично витамин С выводится из организма с мочой в неизменном виде.

В кислой среде аскорбиновая кислота и аскорбиген достаточно хорошо сохраняются при тепловой обработке.

При отсутствии витамина С развивается авитаминоз (цинга – у взрослых, болезнь Меллера–Барлоу – у детей). Клинические проявления авитаминоза были описаны еще в XIII веке, а продукты, устраняющие симптоматику цинги, были эмпирически найдены в XVII веке. В настоящее время врачи чаще встречаются с гиповитаминозом, и лишь в отдельных случаях – с авитаминозом С. К дефициту витамина С приводят исключение из рациона свежих фруктов и овощей, неправильная кулинарная обработка и хранение пищи.

  • Набухание межзубных сосочков, контактная кровоточивость десен, выпадение зубов.
  • Геморрагическая сыпь на коже, перифолликулярный гиперкератоз с характерными папулами, имеющими кровяной венчик.
  • Кровотечения (носовые, маточные и др.), при тяжелой цинге могут развиться внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
  • Частые простудные заболевания.
  • Гипохромная анемия.
  • Бледность, сухость и синюшность губ.
  • Гипотермия.
  • Слабость, утомляемость, снижение работоспособности.
  • У детей недостаток витамина С приводит к деформации грудной клетки, искривлению длинных трубчатых костей ног.

Потребность в витамине С составляет 70–100 мг/сут. Безопасный уровень потребления – 700 мг/сут, при диетическом питании – 70 мг/сут.

Рекомендуемую норму применения для витамина С предлагают 30 мг в день для малышей до шести месяцев, 50 мг в день для детей и 60 мг для взрослых обоих полов, 70 мг в день для беременных и кормящих женщин. Эти величины значительно ниже тех, которые многие эксперты-витаминологи считают адекватными для обеспечения оптимального здоровья.

В соответствии с данными норм потребления США 1987 г. среднестатистический прием витамина С в Соединенных Штатах составляет 127% от нормы (93 мг) для детей от, года до пяти лет, до 207% от нормы (162 мг) для взрослых мужчин и 125% от нормы (75 мг) для взрослых женщин.

Величина приема, необходимого для оптимального здоровья (а не для предотвращения цинги), очень сильно варьирует в зависимости от источника. Некоторые ученые рекомендуют прием от 100 до 200 мг в день, считая, что при таком количестве будет достигнуто насыщение витамином тканей, а все количества, превышающие его, просто выведутся с мочой.

Однако лауреат Нобилевской премии доктор Лайнус Полинг, который интенсивно изучал витамин С и его применения с 1960-х гг., не согласен. Его рекомендации по приему витамина основаны на тщательном научном исследовании содержания витамина в тех животных, которые продуцируют его сами. Базируясь на этой точке зрения, д-р Полинг считает, что в расчете на вес здорового человека требуется принимать от 3 до 4 г аскорбиновой кислоты в день как минимум и до 18-20 г для людей большего веса.

Болезнь, стресс, лихорадка и подверженность токсическим воздействиям (таким как сигаретный дым) увеличивают потребность в витамине С.

Некоторые врачи предписывают употребление высоких доз витаминов и минеральных веществ для лечения серьезных хронических вирусных заболеваний. В литературе описаны дозы до 200 г витамина С в сутки (которые могут быть введены внутривенно, а не через рот) для лечения серьезных хронических вирусных заболеваний, например таких, как мононуклеоз, и в качестве вспомогательной терапии на последней стадии рака. Однако научных доказательств, указывающих на эффективность и безопасность применения витамина С в таких количествах нет.

Основные пищевые источники витамина С (т/100 г):шиповник свежий (650), перец красный сладкий (250), смородина черная (200), облепиха (200), перец зеленый сладкий (150), петрушка (150), капуста брюссельская (120), укроп (100), черемша (100), капуста цветная (70), капуста белокочанная и краснокочанная (60), апельсины (60), земляника (60).

Много витамина C в картофеле, салате, помидорах, лимонах, молодой хвое, крапиве, щавеле, листьях липы и березы, в ягодах шиповника и черной смородины.

Из животной пищи витамин С содержится только в печени.

источник

Биосинтез гормонов. Биосинтез стероидных гормонов

Синтез стероидных гормонов осуществляется под ферментативным контролем в клетках стероидогенных желез главным образом мезодермального происхождения. У позвоночных животных к ним относятся кора надпочечников, клетки Лейдига семенников, фолликулы и желтое тело яичников, а также плацента млекопитающих. Гормональная форма витамина D3 достраивается из экзогенного витамина в печени и почках. Экдизоны насекомых образуются в большинстве случаев в проторакальных железах, а у представителей некоторых видов — в кольцевой железе личинок. Крустэкдизоны ракообразных синтезируются в Y-органах.

Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего для них предшественника холестерина — С27-А5-стероида, который поступает в стероидогенные клетки из крови в составе липопротеидов разной плотности или синтезируется в них из ацетата. Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в составе липидных капель, локализованных в цитоплазме, в форме эфиров с жирными кислотами. Липидные капли представляют собой депо холестерина, откуда он может быть мобилизован с помощью специфических эстераз.

Биогенез главных стероидных гормонов позвоночных (кортикостероидов;, прогестинов, андрогенов и эстрогенов) характеризуется множественностью путей, варьирующихся у животных разных видов (Юдаев и др., 1976). Схематически его можно представить в виде трех общих и начальных этапов: 1) освобождения холестерина из липидных капель и перехода его в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны; 2) укорочения боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов (С27 -С21) с образованием С21Д5-стероида прегненолона — ключевого предшественника гормонов, покидающего митохондрии; 3) переброски двойной связи из кольца В в кольцо А (Д5-»Д4) и отщепления водорода у С3 с обрзованием Д4-3-кетостероидов типа прогестерона, осуществляемых в микросомах клетки. Общие начальные этапы биосинтеза стероидных гормонов представлены далее.

Все указанные этапы контролируются в основном соответствующими тройными гормонами гипофиза (АКТГ, ЛГ). Те же гормоны контролируют и проникновение в стероидогенные клетки из крови холестерина в составе липопротеидов.

Очевидно, указанные процессы — лимитирующие биосинтез стероидных гормонов.

Уже на стадии прегненолона или вслед за 3 в-ол-дегидрогеназной реакцией происходит ветвление общего русла биосинтеза стероидных гормонов на основные две линии. Одна из них, начинающаяся с 17 а-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортизола, андрогенов и эстрогенов. Прогестины (С21) могут быть одними из предшественников представителей всех других групп стероидов данной линии, а андрогены (С 19), в свою очередь, становятся обязательными предшественниками эстрогенов (С18).

Другая линия стероидного биосинтеза, начинающаяся с 21-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортикостерона и альдостерона, причем кортикостерон может быть предшественником альдостерона. Наличие того или иного пути стероидогенеза в клетках стероидпродуцирующих желез, а следовательно, и структура конечного продукта определяются присутствием в этих клетках соответствующих ферментных систем. Следует отметить, что гидроксилирование в 21-м и 17-м положениях может осуществляться и на стадии холестерина

Характерная особенность биосинтеза стероидных гормонов — ряд последовательно протекающих процессов гидроксилирования молекул стероидов. Они происходят в митохондриях (20а- и 22в-гидроксилирование холестерина, 11в- и 18-гидроксилирование предшественников кортикостероидов) и микросомах (17 а- и 21-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, 19-гидроксилирова-ние андрогенов). Эти процессы осуществляются специальными ферментными системами стероидогенных клеток, относящихся к гидррксилазам или оксидазам смешанного типа (Мэсон, 1957). Гидроксилазы обеспечивают недыхательный, гидроксилирующий транспорт электронов от восстановленного кофактора НАДФН к кислороду, который приводит в конечном счете к включению одного из его атомов в гидроксильную группу, присоединяемую к стероиду:

Для 3в-ол-дегидрогеназной реакции в качестве кофактора необходим окисленный НАД, а кислород воздуха не нужен.

источник

Синтез гормонов

Белковые гормоны.Данные исследования синтеза белковых и меньших по размеру полипептидных гормонов (менее 100 аминокислотных остатков в цепи), полученные за последние годы, показали, что этот процесс включает синтез предшественников, превосходящих размерами окончательно секретируемые молекулы и превращающихся в конечные клеточные продукты путем расщепления в ходе транслокации, протекающей в специализированных субклеточных органеллах секреторных клеток.

Стероидные гормоны. Биосинтез стероидных гормонов включает сложную последовательность контролируемых ферментами этапов. Ближайшим химическим предшественником надпочечниковых стероидов является холестерин, который не только поглощается клетками коры надпочечников из крови, но и образуется внутри этих клеток.

Холестерин, будь то поглощенный из крови или синтезированный в коре надпочечников, накапливается в цитоплазматических липидных каплях. Затем в митохондриях холестерин превращается в прегненолон путем образования вначале 20-оксихолестерола, потом 20a, 22-диоксихолестерола и, наконец, расщепления цепи между 20-м и 22-м углеродными атомами с образованием прегненолона. Считается, что превращение холестерина в прегненолон является ограничивающим скорость этапом биосинтеза стероидных гормонов и что именно этот этап контролируется стимуляторами надпочечников: АКТГ, калием и ангиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов.

Прегненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и половые гормоны тремя разными ферментативными реакциями.

Глюкокортикоиды. Основной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидрирование 3b-гидроксильной группы прегненолона с образованием прег-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогестерон превращается в 17b-оксипрогестерон под влиянием системы 17b-гидроксилазы, а затем в 17b,21-диоксипрогестерон (17а-оксидезоксикортикостерон, 11-дезокси кортизол, соединение 5) и, наконец, в кортизол в ходе 11-гидроксилирования (соединение Р).

У крыс главным кортикостероидом, синтезируемым в коре надпочечников, является кортикостерон; небольшое количество кортикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17a-гидроксилирования.

Минералокортикоиды. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочковой зоны. Она содержит 17a-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под действием 18-гидроксилазы превращается в 18-оксикор-тикостерон и затем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы — в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только в клубочковой зоне, считается, что синтез альдостерона ограничен этой зоной.

Половые гормоны. Хотя главными физиологически значимыми стеро-идными гормонами, продуцируемыми корой надпочечников, являются кортизол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андроге-нов (мужские половые гормоны) и эстрогенов (женские половые гормоны). 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон в дегидроэпиандростерон и 17a-оксипрогестерон в дегидроэпиандростерон и 1)4-андростендиол — это слабые андрогены (мужские половые гормоны). Небольшие количества этих андрогенов превращаются в андросг-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17b-эстрадиола.

Тиреоидные гормоны. Главными веществами, используемыми в синтезе тиреоидных гормонов, являются йод и тирозин. Щитовидная железа отличается высокоэффективным механизмом захвата йода из крови, а в

В качестве источника тирозина она синтезирует и использует крупный гли-копротеин тиреоглобулин.

Если тирозин в организме содержится в большом количестве и поступает как из пищевых продуктов, так и из распадающихся эндогенных белков, то йод присутствует лишь в ограниченном количестве и поступает только из пищевых продуктов. В кишечнике в процессе переваривания пищи йод отщепляется, всасывается в виде йодида и в этой форме циркулирует в крови в свободном (несвязанном) состоянии.

Йодид, захватываемый из крови тиреоидными (фолликулярными) клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый в этих клетках, секретируются (путем эндоцитоза) во внеклеточное пространство внутри железы, называемое просветом фолликула или коллоидным пространством, окруженное фолликулярными клетками. Но йодид не соединяется с аминокислотами. В просвете фолликула или (что более вероятно) на апикальной поверхности клеток, обращенной в просвет, йодид под влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы и флавин-фермента окисляется в атомарный йод и другие окисленные продукты и ковалентно связывается фенольными кольцами тирозино-вых остатков, содержащихся в полипептидном каркасе тиреоглобулина. Окисление йода может происходить и неферментативным путем при наличии ионов меди и железа и тирозина, который в дальнейшем акцептирует элементарный йод. Связывание йода с фенольным кольцом происходит только в 3-м положении, либо как в 3-м, так и в 5-м положениях, в результате образуются монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) соотвественно. Этот процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина известен под названием этапа оргинификации в биосинтезе тиреоидных гормонов. Соотношение в щитовидной железе монойодтирозина и дийодтирозина составляет 1:3 или 2:3. Йодирование тирозина не требует наличия неповрежденной клеточной структуры железы и может происходить в бесклеточных препаратах железы при помощи фермента тирозинйодиназы, содержащей медь. Фермент локализован в митохондриях и микросомах.

Следует заметить, что лишь 1/3 поглощенного йода используется для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с мочой.

Следующим этапом является конденсация йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Все еще оставаясь в структуре тиреоглобулина, молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются, образуя трийодтиронин (Т3), и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ) конденсируются, образуя молекулу L-тироксина (Т4). В таком виде, т.е. связанные с тиреоглобулином, йодтиронины, равно как и неконденсированные йодтирозины, хранятся в тиреоидном фолликуле. Этот комплекс йодированного тиреоглобулина часто называют коллоидом. Таким образом, тиреоглобулин, составляющий 10% от влажной массы щитовидной железы, служит белком носителем, или предшественником накапливающихся гормонов. Соотношение тироксина и трийодтиронина равно 7:1.

Таким образом, в норме тироксин продуцируется в значительно большем количестве, чем трийодтиронин. Но последний обладает более высокой специфической активностью, чем Т4 (превосходя его в 5—10 раз по влиянию на метаболизм). Выработка Т3 усиливается в, условиях умеренной недостаточности или ограничений снабжения щитовидной железы йодом. Секреция тиреоидных гормонов — процесс, происходящий в ответ на метаболические потребности и опосредуемый действием тиреотропного гормона (ТТГ) на тиреоидные клетки — предполагает высвобождение гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс происходит в апикальной мембране путем поглощения коллоида, содержащею тиреоглобулин (процесс, известный под названием эндоцитоза).

Тиреоглобулин затем гидролизустся в клетке под влиянием протеаз, а высвобождаемые таким образом тиреоидные гормоны выделяются в циркулирующую кровь.

Подводя итог вышесказанному, можно процесс биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов подразделить на следующие этапы: 1 — биосинтез тиреоглобулина, 2 — захват йодида, 3 — органификация йодида, 4 — конденсация, 5 — поглощение клетками и протеолиз коллоида, 6 — секреция.

Биосинтез тироксина и трийодтирозина ускоряется под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Этот же гормон активирует протеолиз тиреоглобулина и поступление тиреоидных гормонов в кровь. В этом же направлении влияет возбуждение центральной нервной системы.

В крови 90—95% тироксина и в меньшей степени Т3 обратимо связываются с сывороточными белками, главным образом, с a1- и a-2-глобулинами. Поэтому концентрация белковосвязанного йода в крови (БСЙ) отражает количество йодированных тиреоидных гормонов, поступающих в циркуляцию, и позволяет объективно судить о степени функциональной активности щитовидной железы.

Тироксин и трийодтиронин, связанные с белками, циркулируют в крови в качестве транспортной формы тиреоидных гормонов. Но в клетках эффекторных органов и тканей йодтиронины претерпевают дезаминирование, декарбоксилирование и дейодирование. В результате дезаминирования из Т4 и Т3, получаются тетрайодтиреопропионовая и тетрайодтиреоуксусная (а также, соотвественно, трийодтиреопропионовая и трийодтиреоуксусная) кислоты.

Продукты распада йодтиронинов полностью инактивируются и разрушаются в печени. Отщепившийся йод с желчью поступает в кишечник, оттуда вновь всасывается в кровь и реутилизируегся щитовидной железой для биосинтеза новых количеств тиреоидных гормонов. В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой ограничивается всего лишь 10%. Значение печени и кишечника в реутилизации йода делает понятным, почему стойкие нарушения деятельности пищеварительного тракта могут повлечь за собой состояние относительной недостаточности йода в организме и оказаться одной из этиологических причин спорадической зобной болезни.

Катехоламины. Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в тканях, происходящих из нервной цепочки, таких как мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным образом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.

Исходным субстратом для их биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдается при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно соединен пептидной связью с крупным белком (тиреоглобулином), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм, главным образом, с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.

Этапом, ограничивающим скорость синтеза катехоламинов, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается декарбоксилированию (фермент — декарбоксилаза) с образованием дофамина. Дофамин активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамингидроксилазу. Внутри гранул путем гидроксилирования дофамин превращается в норадреналин, который под влиянием фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы мозгового слоя надпочечников превращается в адреналин.

Секреция идет путем экзоцитоза.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферической ткани. Например, тестостерон — главный продукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Основным активным тиреоидным гормоном является трийодтиронин, однако щитовидная железа продуцирует лишь некоторое его количество, но основное количество гормона образуется в результате монодейодирования тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Достаточно хорошо изучены специфические белки, связывающие в плазме крови инсулин, тироксин, гормон роста, прогестерон, гидрокортизон, кортикостерон и другие гормоны. Гормоны и протеины связаны нековалентной связью, обладающей сравнительно низкой энергией, поэтому эти комплексы легко разрушаются, освобождая гормоны. Комплексирование гормонов с белками:

1) дает возможность сохранять часть гормона в неактивной форме,

2) защищает гормоны от химических и энзиматических факторов,

3) представляет собой одну из транспортных форм гормона,

источник