Белково пептидные гормоны и производные аминокислот

Белково пептидные гормоны и производные аминокислот

Глава VI. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА

§ 17. ГОРМОНЫ

Общие представления о гормонах

Слово гормон происходит от греч. гормао — возбуждать.

Гормоны – это органические вещества, выделяемые железами внутренней секреции в небольших количествах, транспортируемые кровью к клеткам-мишеням других органов, где они проявляют специфическую биохимическую или физиологическую реакцию. Некоторые гормоны синтезируются не только в эндокринных железах, но и клетками других тканей.

Для гормонов характерны следующие свойства:

a) гормоны секретируются живыми клетками;

b) секреция гормонов осуществляется без нарушения целостности клетки, они поступают непосредственно в кровяное русло;

c) образуются в очень малых количествах, их концентрация в крови составляет 10 -6 – 10 -12 моль/л, при стимуляции секреции кокого-либо гормона его концентрация может возрасти на несколько порядков;

d) гормоны обладают высокой биологической активностью;

e) каждый гормон действует на определенные клетки-мишени;

f) гормоны связываются со специфическими рецепторами, образуя гормон-рецепторный комплекс, который определяет биологический ответ;

g) гормоны имеют небольшой период полужизни, обычно несколько минут и не более одного часа.

Гормоны по химическому строению делятся на три группы: белковые и пептидные гормоны, стероидные гормоны и гормоны, являющиеся производными аминокислот.

Пептидные гормоны представлены пептидами с небольшим числом аминокислотных остатков. Белки-гормоны содержат до 200 аминокислотных остатков. К их числу относятся гормоны поджелудочной железы инсулин и глюкагон, гормон роста и др. Большинство белковых гормонов синтезируются в виде предшественников – прогормонов, не обладающих биологической активностью. В частности, инсулин синтезируется в виде неактивного предшественника препроинсулина, который в результате отщепления 23 аминокислотных остатков со стороны N-конца превращается в проинсулин и при удалении еще 34 аминокислотных остатков – в инсулин (рис. 58).

Рис. 58. Образование инсулина из предшественника.

К производным аминокислот относятся гормоны адреналин, норадреналин, тироксин, трииодтиронин. К стероидным принадлежат гормоны коры надпочечников и половые гормоны (рис. 3).

Регуляция секреции гормонов

Верхнюю ступень в регуляции секреции гормонов занимает гипоталамус – специализированная область мозга (рис. 59). Этот орган получает сигналы из центральной нервной системы. В ответ на эти сигналы гипоталамус выделяет ряд регуляторных гипоталамических гормонов. Их называют рилизинг-факторы. Это пептидные гормоны, состоящие из 3 – 15 аминокислотных остатков. Рилизинг-факторы поступают в переднюю долю гипофиза – аденогипофиз, расположенный непосредственно под гипоталамусом. Каждый гипоталамический гормон регулирует секрецию какого-либо одного гормона аденогипофиза. Одни рилизинг-факторы стимулируют секрецию гормонов, их называют либеринами, другие, наоборот, тормозят, это – статины. В случае стимуляции гипофизом в кровь выделяются так называемые тропные гормоны, стимулирующие деятельность других желез внутренней секреции. Те в свою очередь начинают выделять собственные специфические гормоны, которые воздействуют на соответствующие клетки-мишени. Последние в соответствии с полученным сигналом вносят коррективы в свою деятельность. Надо отметить, что циркулирующие в крови гормоны в свою очередь тормозят деятельность гипоталамуса, аденогипофиза и желез, в которых они образовались. Такой способ регуляции носит название регуляции по принципу обратной связи.

Рис. 59. Регуляция секреции гормонов

Интересно знать! Гипоталамические гормоны, по сравнению с другими гормонами, выделяются в наименьших количествах. Например, для получения 1 мг тиролиберина (стимулирующего деятельность щитовидной железы) потребовалось 4 т ткани гипоталамуса.

Механизм действия гормонов

Гормоны отличаются по своему быстродействию. Одни гормоны вызывают быстрый биохимический или физиологический ответ. Например, печень начинает выделять глюкозу в кровь после появления адреналина в кровяном русле уже через несколько секунд. Ответ же на действие стероидных гормонов своего максимума достигает через несколько часов и даже дней. Столь значительные различия в скорости ответа на введение гормона связаны с различным механизмом их действия. Действие стероидных гормонов направлено на регуляцию транскрипции. Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки. Там они связываются со специфическим рецептором, образуя гормон-рецепторный комплекс. Последний, попадая в ядро, взаимодействует с ДНК и активирует синтез иРНК, которая далее транспортируется в цитоплазму и инициирует синтез белка (рис. 60.). Синтезированный белок определяет биологический ответ. Аналогичным механизмом действия обладает и гормон щитовидной железы тироксин.

Действие пептидных, белковых гормонов и адреналина направлено не на активацию синтеза белка, а на регуляцию активности ферментов или других белков. Эти гормоны взаимодействуют с рецепторами, находящимися на поверхности клеточной мембраны. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс запускает серию химических реакций. В результате происходит фосфорилирование некорых ферментов и белков, вследствие которого изменяется их активность. В итоге наблюдается биологический ответ (рис. 61).

Рис. 60. Механизм действия стероидных гормонов

Рис. 61. Механизм действия пептидных гормонов

Гормоны – производные аминокислот

Как отмечалось выше, к гормонам, являющимся производными аминокислот, относятся гормоны мозгового слоя надпочечников (адреналин и норадреналин) и гормоны щитовидной железы (тироксин и трииодтиронин) (рис. 62). Все эти гормоны являются производными тирозина.

Рис. 62. Гормоны – производные аминокислот

Органами–мишенями адреналина являются печень, скелетные мышцы, сердце и сердечно-сосудистая система. Близок по структуре к адреналину и другой гормон мозгового слоя надпочечников – норадреналин. Адреналин ускоряет ритм сердца, повышает кровяное давление, стимулирует расщепление гликогена печени и увеличивает содержание глюкозы в крови, обеспечивая, таким образом, мышцы топливом. Действие адреналина направлено на то, чтобы подготовить организм к экстремальным условиям. В состоянии тревоги концентрация адреналина в крови может увеличиться почти в 1000 раз.

Щитовидная железа, как отмечали выше, секретирует два гормона – тироксин и трииодтиронин, их соответственно обозначают Т4 и Т3. Главным результатом действия этих гормонов является увеличение скорости основного обмена.

При повышенной секреции Т4 и Т3 развивается так называемая Базедова болезнь. В таком состоянии скорость обмена веществ увеличена, пища сгорает быстро. Больные выделяют больше тепла, им свойственна повышенная возбудимость, у них наблюдаются тахикардия, потеря массы тела. Дефицит гормонов щитовидной железы у детей приводит к задержке роста и умственного развития – кретинизму. Недостаточность иода в пище, а иод входит в состав этих гормонов (рис. 62), вызывает увеличение щитовидной железы, развитие эндемического зоба. Добавление иода в пищу приводит к уменьшению зоба. С этой целью в Беларуси в состав пищевой соли вводят иодид калия.

Интересно знать! Если поместить головастиков в воду, не содержащую иод, то их метаморфоз задерживается, они достигают гигантских размеров. Добавление иода в воду приводит к метаморфозу, начинается редукция хвоста, появляются конечности, они превращаются в нормальную взрослую особь.

Пептидные и белковые гормоны

Это наиболее разнообразная группа гормонов. К ним относятся рилизинг-факторы гипоталамуса, тропные гормоны аденогипофиза, гормоны эндокринной ткани поджелудочной железы инсулин и глюкагон, гормон роста и многие другие.

Главной функцией инсулина является поддержание определенного уровня глюкозы в крови. Инсулин способствует поступлению глюкозы в клетки печени и мышц, где она в основном превращается в гликоген. При недостатке выработки инсулина или полном его отсутствии развивается заболевание сахарный диабет. При этом заболевании ткани больного не могут поглощать глюкозу в достаточных количествах, несмотря на ее повышенное содержание в крови. У больных происходит выведение глюкозы с мочой. Это явление получило название «голод среди изобилия».

Глюкагон оказывает противоположное инсулину действие, он повышает содержание глюкозы в крови, способствует распаду гликогена в печени с образованием глюкозы, поступающей затем в кровь. В этом его действие сходно с действием адреналина.

Секретируемый аденогипофизом гормон роста, или соматотропин, ответствен за рост скелета и увеличение массы тела человека и животных. Недостаточность этого гормона приводит к карликовости, избыточная же его секреция выражается в гигантизме, или акромегалии, при которой происходит усиленный рост кистей рук, ступней ног, лицевых костей.

Стероидные гормоны

Как отмечено выше, к стероидным гормонам принадлежат гормоны коры надпочечников и половые гормоны (рис. 3).

В коре надпочечников синтезируются свыше 30 гормонов, их называют также кортикоидами. Кортикоиды делят на три группы. Первая группа – это глюкокортикоиды, они регулируют углеводный обмен, оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие. Вторую группу составляют минералокортикоиды, они поддерживают, главным образом, водно-солевой баланс в организме. К третьей группе относятся кортикоиды, занимающие промежуточное положение между глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Среди половых гормонов различают андрогены (мужские половые гормоны) и эстрогены (женские половые гормоны). Андрогены стимулируют рост и созревание, поддерживают функционирование репродуктивной системы и формирование вторичных половых признаков. Эстрогены регулируют активность женской репродуктивной системы.

источник

Гормоны — производные аминокислот

Особенности строения белков-рецепторов для стероидов.

Наиболее изученным является рецептор для гормонов коры надпочечников — глюкокортикостероидов(ГКС). В этом белке имеется три функциональных участка:

1 — для связывания с гормоном (С-концевой)

2 — для связывания с ДНК (центральный)

3 — антигенный участок, одновременно способный модулировать функцию промотора в процессе транскрипции (N-концевой).

Функции каждого участка такого рецептора ясны из их названий. Очевидно, что такое строение рецептора для стероидов позволяет им влиять на скорость транскрипции в клетке. Это подтверждается тем, что под действием стероидных гормонов избирательно стимулируется (или тормозится) биосинтез некоторых белков в клетке. В этом случае наблюдается ускорение (или замедление) образования мРНК. В результате изменяется количество синтезируемых молекул определенных белков (часто — ферментов) и меняется скорость метаболических процессов.

БИОСИНТЕЗ и СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ РАЗЛИЧНОГО СТРОЕНИЯ

Белково-пептидные гормоны.

В процессе образования белковых и пептидных гормонов в клетках эндокринных желез происходит образование полипептида, не обладающего гормональной активностью. Но такая молекула в своем составе имеет фрагмент(ы), содержащий(е) аминокислотную последовательность данного гормона. Такая белковая молекула называется пре-про-гормоном и имеет в своем составе (обычно на N-конце) структуру, которая называется лидерной или сигнальной последовательностью (пре-). Эта структура представлена гидрофобными радикалами и нужна для прохождения этой молекулы от рибосом через липидные слои мембран внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума (ЭПР). При этом, во время перехода молекулы через мембрану в результате ограниченного протеолиза лидерная (пре-) последовательность отщепляется и внутри ЭПР оказывается прогормон. Затем через систему ЭПР прогормон транспортируется в комплекс Гольджи и здесь заканчивается созревание гормона. Вновь в результате гидролиза под действием специфических протеиназ отщепляется оставшийся (N-концевой) фрагмент (про-участок). Образованная молекула гормона, обладающая специфической биологической активностью поступает в секреторные пузырьки и накапливается до момента секреции.

При синтезе гормонов из числа сложных белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона.

Может происходить и внерибосомальный синтез. Так синтезируется трипептид тиролиберин (гормон гипоталамуса).

Гормоны — производные аминокислот

Из тирозина синтезируются гормоны мозгового слоя надпочечников АДРЕНАЛИН и НОРАДРЕНАЛИН, а также ЙОДСОДЕРЖАЩИЕ ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. В ходе синтеза адреналина и норадреналина тирозин подвергается гидроксилированию, декарбоксилированию и метилированию с участием активной формы аминокислоты метионина.

В щитовидной железе происходит синтез йодсодержащих гормонов трийодтиронина и тироксина (тетрайодтиронина). В ходе синтеза происходит йодирование фенольной группы тирозина. Особый интерес представляет метаболизм иода в щитовидной железе. Молекула гликопротеина тиреоглобулина (ТГ) имеет молекулярную массу более 650 кДа. При этом в составе молекулы ТГ около 10% массы — углеводы и до 1% — йод. Это зависит от количества иода в пище. В полипептиде ТГ — 115 остатков тирозина, которые иодируются окисленным с помощью специального фермента — тиреопероксидазы — йодом. Эта реакция называется органификацией йода и происходит в фолликулах щитовидной железы. В результате из остатков тирозина образуются моно- и ди-иодтирозин. Из них примерно 30% остатков в результате конденсации могутпревратитьться в три- и тетра- иодтиронины. Конденсация и иодирование идут с участием одного и того же фермента — тиреопероксидазы. Дальнейшее созревание гормонов щитовидной железы происходит в железистых клетках — ТГ поглощается клетками путем эндоцитоза и образуется вторичная лизосома в результате слияния лизосомы с поглощенным белком ТГ.

Протеолитические ферменты лизосом обеспечивают гидролиз ТГ и образование Т3 и Т4, которые выделяются во внеклеточное пространство. А моно- и дииодтирозин деиодируются с помощью специального фермента деиодиназы и иод повторно может подвергаться органификации. Для синтеза тиреоидных гормонов характерным является механизм торможения секреции по типу отрицательной обратной связи (Т3 и Т4 угнетают выделение ТТГ).

Стероидные гормоны.

Стероидные гормоны синтезируются из холестерина (27 углеродных атомов), а холестерин синтезируется из ацетил-КоА.

Холестерин превращается в стероидные гормоны в результате следующих реакций:

— отщепление бокового радикала

— образование дополнительных боковых радикалов в результате реакции гидроксилирования с помощью специальных ферментов монооксигеназ (гидроксилаз) — чаще всего в 11-м, 17-м, и 21-м положениях (иногда в 18-м). На первом этапе синтеза стероидных гормонов сначала образуются предшественники (прегненолон и прогестерон), а затем другие гормоны (кортизол, альдостерон, половые гормоны). Из кортикостероидов могут образоваться альдостерон, минералокортикоиды.

Регулируется со стороны ЦНС. Синтезированные гормоны накапливаются в секреторных гранулах. Под действием нервных импульсов или под влиянием сигналов из других эндокринных желез (тропные гормоны) в результате экзоцитоза происходит дегрануляция и выход гормона в кровь.

Механизмы регуляции в целом были представлены в схеме механизма реализации эндокринной функции.

Транспорт гормонов определяется их растворимостью. Гормоны, имеющие гидрофильную природу (например, белково-пептидные гормоны) обычно транспортируются кровью в свободном виде. Стероидные гормоны, йодсодержащие гормоны щитовидной железы транспортируются в виде комплексов с белками плазмы крови. Это могут быть специфические транспортные белки (транспортные низкомолекулярные глобулины, тироксинсвязывающий белок; транспортирующий кортикостероиды белок транскортин) и неспецифический транспорт (альбумины).

Уже говорилось о том, что концентрация гормонов в кровяном русле очень низка. И может меняться в соответствии с физиологическим состоянием организма. При снижении содержания отдельных гормонов развивается состояние, характеризуемое как гипофункция соответствующей железы. И, наоборот, повышение содержания гормона — это гиперфункция.

Постоянство концентрации гормонов в крови обеспечивается также процессами катаболизма гормонов.

Белково-пептидные гормоны подвергаются протеолизу, распадаются до отдельных аминокислот. Эти аминокислоты вступают дальше в реакции дезаминирования, декарбоксилирования, трансаминирования и распадаются до до конечных продуктов: NH3, CO2 и Н2О.

Гормоны — производные аминокислот подвергаются окислительному дезаминированию и дальнейшему окислению до СО2 и Н2О. Стероидные гормоны распадаются иначе. В организме нет ферментных систем, которые обеспечивали бы их распад. Что же происходит при их катаболизме ?

В основном происходит модификация боковых радикалов. Вводятся дополнительные гидроксильные группы. Гормоны становятся более гидрофильными. Образуются молекулы, представляющие собой структуру стерана, у которого в 17-м положении находится кетогруппа. В таком виде продукты катаболизма стероидных половых гормонов выводятся с мочой и называются 17-КЕТОСТЕРОИДЫ. Определение их количества в моче и крови показывает содержание в организме половых гормонов.

Дата добавления: 2016-07-29 ; просмотров: 3129 | Нарушение авторских прав

источник

Пептидные гормоны

К пептидным гормонам относятся окситоцин, вазопрессин, гастрин, глюкагон, инсулин и другие.

Окситоцин — 9-членный пептид, продуцируемый задней долей гипофиза.Окситоцин уже через 20—ЗО с после внутривенного введения в количестве всего лишь 1 мкг стимулирует выделение молока молочными железами. Кроме того, по мере приближения родов усиливается чувствительность к окситоцину мышц матки, сокращающихся под его воздействием. Поэтому данный гормон способствует нормальному протеканию родов, причем именно это вещество позволяет роженице не связывать болевые ощущения при родах с новорожденным, позволяет забыть боль при родах. Этот гормон можно назвать гормоном заботы и любви. Он влияет на психо-эмоциональное состояние женщин. Сразу после родов он вырабатывается в большом количестве для формирования нежного и заботливого отношения в системе ребенок-мать.

Вазопрессин по структуре и функциональной активности сходен с окситоцином. Однако его действие направлено в основном на регуляцию водного обмена, он повышает кровяное давление. В дикой природе у тех животных, которые вырабатывают много окситоцина и вазопрессина, например, у лебедей и мышей-полевок образуются устойчивые пары.

Гастрин — I7-членный пептид, выделяемый слизистой желудка. Он стимулирует секрецию желудочного сока.

Инсулин — белок, вырабатываемый в клетках поджелудочной железы, он регулирует углеводный обмен, способствуя проникновению глюкозы в клетку, снижает активность ферментов, расщепляющих гликоген в печени. Кроме инсулина поджелудочная железа вырабатывает еще два гормона – глюкагон (антагонист инсулина) и липокаин (регулятор обмена липидов).

Механизм действия пептидных гормонов.

Пептидные гормоны не проникают внутрь клеток – мишеней, они взаимодействуют с белковыми рецепторами, расположенными на наружней стороне поверхности плазматической мембраны. Подавляющее большинство гормонов пептидной природы действуют по так называемому аденилатциклазному механизму: комплекс белка-гормона с рецептором активирует фермент аденилатциклазу, ускоряющую образование циклического АМФ (Рис.14). Ц-АМФ обладает способностью активировать особые ферменты — протеинкиназы, которые катализируют реакции фосфорилирования различных белков с участием АТФ. При этом в состав белковых молекул включаются остатки фосфорной кислоты. Главным результатом этого процесса фосфорилирования является изменение активности фосфорилированного белка. В различных типах клеток фосфорилированию в результате активации аденилат-циклазной системы подвергаются белки с разной функциональной активностью. Например, это могут быть ферменты, ядерные белки, мембранные белки. В результате реакции фосфорилирования белки могут становятся функционально активными или неактивными. Такие процессы будут приводить к изменениям скорости биохимических процессов в клетке-мишени.

Гормоны – производные аминокислот (прочие гормоны)

К группе прочих гормонов относятся адреналин и норадреналин, вырабатываемые мозговым слоем надпочечников; гормоны щитовидной железы – тироксин и трийодтиронин.

Адреналин и норадреналин являются производными протеиногенной аминокислоты тирозина

Эти гормоны вызывают повышение кровяного давления (кроме сосудов мозга и легких), усиливают сердечную деятельность, сокращение гладкой мускулатуры, активирует гликогенфосфорилазу, липазу, способствуют расслаблению мышц бронхов и кишечника. Эти гормоны действуют по аденилатциклазному механизму.

Тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин также являются производными тирозина (Рис.32), они влияют на активность многих ферментов, локализованных в митохондриях, регулируют процессы биологического окисления в организме, обмен жиров и воды, влияют на развитие организма в целом. Щитовидная железа – основное депо йода в организме. У китов в этой железе содержание йода достигает 1 г/кг. При гиперфункции щитовидной железы усиливаются окислительные процессы, нарушается сердечная и психическая деятельность, наблюдается общее истощение организма, пучеглазие (базедова болезнь).

Рис.32. Строение гормонов щитовидной железы

источник

Гормоны — производные белков, пептидов и аминокислот гормоны гипоталамуса

Нейроны гипоталамуса синтезируют гормоны и секретируют их в капиллярную сеть, доставляющую гормоны к клеткам гипофиза. Эти гормоны являются пептидами. Они делятся на: 1) гормоны, усиливающие (высвобождающие, либерины) секрецию и выделение соответствующих тропных гормонов передней доли гипофиза, и 2) угнетающие (ингибирующие,статины) эти процессы.

Стимулирует образование кортикотропина и липотропина

Стимулирует образование лютропина и фоллитропина

Способствует выделению пролактина

Ингибирует выделение пролактина

Стимулирует секрецию гормона роста

Ингибирует секрецию гормона роста и тиреотропина

Стимулирует секрецию тиреотропина и пролактина

Стимулирует секрецию меланоцит-стимулирующего гормона

Ингибирует секрецию меланоцит-стимулирующего гормона

Либерины действуют на клетки гипофиза, мембраны которых имеют 7-ТМС-(R).После связывания7-ТМС-(R)с гормоном активируется аденилатциклазный каскад передачи сигнала в клетку. Таким образом, либерины стимулируют синтез и высвобождение тропных гормонов гипофиза посредством цАМФ (может включаться также ИТФ-механизм).

Гормоны аденогипофиза Это гормоны белково-пептидной природы.

СТГ (соматотропин, гормон роста)

Стимулирует рост организма, синтез белка в клетках, образование глюкозы и распад липидов

Регулирует лактацию у млекопитающих, инстинкт выхаживания потомства, дифференцировку различных тканей

Регулирует биосинтез и секрецию гормонов щитовидной железы

Регулирует секрецию гормонов коры надпочечников

ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютеинизирующий гормон)

ЛГ регулирует синтез женских и мужских половых гормонов, стимулирует рост и созревание фолликулов, овуляцию, образование и функционирование желтого тела в яичниках

ФСГ оказывает сенсибилизирующее действие на фолликулы и клетки Лейдига к действию ЛГ, стимулирует сперматогенез

Гормон роста (СТГ). Многие эффекты СТГ опосредуются соматомединами — тканевыми факторами, секретируемыми под влиянием гормона роста. Соматомедины-факторы сульфатирования усиливают использование сульфата и синтез коллагена хрящевой тканью; соматомедины-факторы роста (особенно схожие по строению с инсулин-рецепторными субстратами IRS-1 и IRS-2) активируют рост клеток и тканей.

Связываясь с IRS, гормон роста оказывает разнообразное влияние на метаболизм. Основное действие СТГ — обеспечить рост и развитие организма. Под влиянием гормона усиливается синтез белков и нуклеиновых кислот в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах; ускоряется транспорт аминокислот внутрь клеток. Одновременно тормозится катаболизм белков, что проявляется снижением уровня остаточного азота и мочевины в крови, положительным азотистым балансом.

СТГ стимулирует липолиз. Образующаяся при этом энергия используется на процессы анаболизма.СТГ участвует в регуляции уровня глюкозы в крови — это «контринсулярный» гормон (он снижает использование глюкозы жировыми и мышечными клетками и активирует глюконеогенез в печени). СекрецияСТГувеличивается при преимущественно белковом питании и голодании, физических упражнениях, стрессе, сразу же после засыпания.

Избыточная секрецияСТГ у детей и подростков приводит к развитиюгигантизма (рост костей пропорционален). У взрослых избыток СТГ проявляетсяакромегалией(диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей, внутренних органов).

Тиреотропин — основной регулятор функции щитовидной железы. Синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза.

Гонадотропины, как и тиреотропин, являются гликогликопротеинами. К гонадотропинам относятся фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин), лютеинизирующий гормоном (ЛГ, лютропин), а такжехорионический гонадотропин. Мембраны гонадотрофов содержат7-ТМС-(R), взаимодействующие с гонадолиберином гипоталамуса. Последний стимулирует высвобождение гонадотропинов гипофиза.

Гонадотропины у мужчин и женщин выполняют разные функции. ФСГ у женщин обеспечивает созревание фолликулов яичников, которые начинают активно синтезировать эстрадиол. Повышение секреции эстрадиола оказывает тормозящее действие на образование и секрецию ФСГ передней долей гипофиза (механизм обратной связи). После овуляции разрушенный фолликул развивается в желтое тело, продолжительность функции которого зависит от стимулирующего эффекта ЛГ. Падение уровня ЛГ приводит к снижению стероидогенеза, что становится причиной наступления менструации. В семенниках ФСГ и ЛГ активируют сперматогенез и увеличивают образование тестостерона.

АКТГ (кортикотропин) — это пептид (39 аминокислот). АКТГ регулирует стероидогенез и поддерживает оптимальную массу надпочечников. (R) кортикотропина относятся к 7-ТМС-(R), включающим механизм синтеза цАМФ. цАМФ, активируя протеинкиназу А, влияет на ключевую реакцию синтеза стероидных гормонов из холестерола. Влияние на поддержание массы надпочечников также опосредуется 7-ТМС-рецеторным действием АКТГ, что в итоге приводит к активации протеинкиназ. Протеинкиназы участвуют в биосинтезе нуклеиновых кислот и активируют стероидогенез.

АКТГ усиливает липолиз, стимулирует поглощение аминокислот и глюкозы мышечной тканью, вызывает гипогликемию вследствие ускорения высвобождения инсулина из поджелудочной железы. АКТГ усиливает пигментацию кожи, поэтому при заболеваниях, сопровождающихся высоким содержанием АКТГ в плазме (болезнь Аддисона), наблюдается избыточная пигментация.

Секреция АКТГ изменяется в течение суток и регулируется по принципу обратной связи. Она усиливается при действии стрессовых факторов.

Меланоцит-стимулирующие гормонысинтезируются клетками промежуточной доли гипофиза млекопитающих. У человека эта доля редуцирована, но единичные клетки, характерные для средней доли, локализуются в дистальной части гипофиза.

Липотропины. На С-конце молекулы β-липотропина расположены пептидные фрагменты, обладающие особой биологической активностью. Это — эндогенные опиоиды (экефалины и эндорфины). Они обладают обезболивающим действием, спазмолитической активностью, участвуют в половом поведении, питании, обучении, памяти.

источник

Гормоны — производные аминокислот

Известные представители этого класса гормонов — производные двух аминокислот: L-тирозина и L-триптофана. К тирозиновым производным относятся катехоламины и тиреоидные гормоны, к триптофановым — мелатонин.

Гормоны и гормоноиды — производные тирозина. Катехоламины. Катехоламиновые гормоноиды — адреналин (эпинефрин) и норадреналин (норэпинефрин) — секретируются мозговым слоем надпочечников, дофамин — гипофизотропными ядрами гипоталамуса. Эти соединения — производные молекулы L-тирозина, к кольцевой части которого в 3-е положение введена дополнительная гидроксильная группа (диоксифенилаланиновое, или катехоловое, ядро), а боковая цепь декарбоксилирована:

Структура этих гормоноидов была впервые описана Олдричем в 1901 — 1902 гг. Они обнаружены в организме беспозвоночных даже у представителей Protozoa. Химическая структура этих соединений в историческом плане — одна из наиболее древних.

Адреналин и норадреналин вызывают два ряда эффектов, обозначаемых а- и в-адрснергическими, сопряженными с взаимодействием катехоламинов соответственно с а- и в-адренореиепторами реагирующих клеток (Алквист. 1945, 1966).
а-Адренергическое действие охватывает такие быстрые эффекты, как вазоконстрикция, сокращения «третьего века» (мигательной перепонки), сокращение капсулы селезенки, матки, семявыносящих протоков, а также торможение гладкой мускулатуры желудка, кишечника и мочевого пузыря.

Относительно медленно развивающиеся в-эффекты (в1 и в2) сводятся к регуляции сердечной деятельности, релаксации бронхов, дилятации некоторых групп кровеносных сосудов, гипергликемии и гиперлипоацидемии, а также торможению перистальтики кишечника и желудка. Установлено, что у адреналина более выражено в-адренергическое действие, а у норадреналина — а-адренергическое (Аиёнс, I960; Алквист, 1966). а-Адренергические эффекты обоих катехоламинов избирательно снимаются а-адреноблокаторами (фентоламином, тропафеном, эрготамином и его производными), в-адрснергические эффекты — специальными в-адреноблокаторами (пропранололом, альпренололом, бензодиксином). а-Адреноэффекты первично связаны с деполяризацией или с гиперполяризацией клеточных мембран, в-адреноэффскты — с метаболическими сдвигами в клетках.

Исследование связи структурных элементов молекул катехоламинов с проявлением их биологической активности показало, что для проявления а-адренергических свойств особую роль играет свободная аминогруппа боковой цепи молекулы.

Алкилирование аминогруппы приводит к убыванию а-адренергических свойств и усилению в-адренергических, причем ослабление одних эффектов и усиление других пропорционально размерам углеводородного радикала, присоединяемого к N-аминогруппе. Так, L-изопротеренол почти лишен а-адренергических свойств, но оказывает более сильное в-адренергическое действие, чем адреналин. Вместе с тем наличие аминоазота в боковой цепи молекулы катехоламинов необходимо для проявления различного вида адренергических эффектов.

Видимо, аминоазот, а также бензольное кольцо и в-гидроксил этаноламинной боковой цепи являются существенными компонентами актонной части молекул катехоламинов, причем выраженность а- или в-эффектов определяется степенью алкилирования N. Вместе с тем в формировании адресной части катехоламинов важен 3, 4-диоксифенильный фрагмент их молекулы. Для проявления а-адренергических эффектов достаточно присутствия только одного м-фенольного гидроксила: для эффективного связывания гормоноида с в-адренорсцепторами необходимы оба гидроксила фенольного кольца.

Различные модификации, производимые в фенольном кольце, резко снижают сродство катехоламинов к в-адренорецепторам и превращают адреномиметики в в-адреноблокаторы.

Дофамин, секретируемый особыми нейросекреторными клетками гипоталамуса, способен вызывать торможение секреции пролактина и в меньшей степени СТГ аденогипофизом через специальные дофаминергические рецепторы. Его агонист парлодел используется при патологической секреции молочных желез у женщин (синдром галактореи).

Тиреоидные гормоны

В основе их структуры лежит тирониновое ядро, которое состоит из 2 конденсированных молекул в L-тирозина. Важнейшая структурная характеристика гормонально-активных производных тиронина — наличие в их молекуле 3 или 4 атомов йода.

Таковы трийодтиронин (3,5,3′-трийодтиронин, Т3) и тироксин (3,5,3′,5′-тетрайодтиронин, Т4) — гормоны фолликулярных клеток щитовидной железы позвоночных, осуществляющие регуляцию энергообмена, синтеза белка и развития организма.

Структура Т4 впервые охарактеризована Кендаллом (1915), Т3 — Гроссом и Питт-Риверсом (1952). Т3 и Т4 обнаружены в некоторых сине-зеленых водорослях.

В отличие от катехоламинов тирониновые гормоны за счет присутствия в их молекуле двух плоских бензольных колец относительно плохо растворимы в воде при нейтральных значениях рН. Их водорастворимость значительно возрастает при увеличении щелочности среды. Вместе с тем они хорошо растворимы в некоторых спиртах, в частности в бутаноле, что используют при определении гормонов в плазме крови и тканях. Из-за относительно низкой полярности тирониновые соединения обладают выраженной липофильностью и в отличие от катехоламинов сравнительно легко могут проходить через клеточные мембраны.

Биологическая активность тиреоидных гормонов определяется совокупностью структурных особенностей их молекулы: дифенилэфирной связью, боковой цепью (остаток аланина) и йодфенольными функциями. Важнейшую роль в проявлении специфической гормональной активности играют степень йодирования тиронина и положение атомов йода в кольцах. Так, моно- и дийодтиронины малоактивны. Активны лишь тиронины, содержащие 3 или 4 атома йода. Наибольшее значение имеет йодирование 3-го и 5-го положений в кольце А и 3-го положения в кольце В. Показано, что наибольшей биологической активностью обладает Т3, Т4 менее эффективен, а 3,3′,5′-трийодтиронин вообще не обладает гормональной активностью.

Некоторые авторы считают, что Т3 — не только секретируемый гормон, но и активированная на периферии форма тироксина.

По-видимому, боковая цепь и дийодированное кольцо А — рекогнонная часть гормональной молекулы, а монойодированное кольцо В — актон (Йоргенсен и др., 1962; Тата, 1980). Полагают, что гормоны щитовидной железы являются лишь носителями (транспортерами) йода — самостоятельного специфического регулятора определенных обменных процессов в клетке. Эффект тиреоидных гормонов проявляется лишь постольку, поскольку в клетках реагирующих органов и тканей происходит дейодирование гормонов, т.е. высвобождение атомов йода из органических соединений. Приведенная точка зрения не лишена оснований.

В определенных условиях йод способен воспроизводить отдельные эффекты тиреоидных гормонов. Однако в целом предположение об уникальной и самостоятельной роли йода опровергается рядом экспериментальных данных. Так, оказалось, что изопропиловое производное Т3, в котором йод в положении 3′ замещен изопропиловым радикалом, более активно, чем природный гормон. Тироксиноподобное действие оказывает также производное Т4, в котором все атомы йода были замещены на бромированные изопропиловые радикалы (Тэйлор и др., 1967; Тата, 1980).

Таким образом, йод в молекуле тиреоидных гормонов, очевидно, не имеет уникального самостоятельного значения. Его роль сводится, по-видимому, к обеспечению структурного соответствия гормона и специфического циторецептора.

Производное триптофана мелатонин — гормоноид эпифиза и ряда периферических органов. По структуре — это N-ацетил—5-метокситриптамин (Лернер и др., 1959, 1968):

Главная функция этого гормона — конденсирование меланинов вокруг ядра в меланофорах, приводящее к посветлению покровных тканей. Роль мелатонина в регуляции пигментного обмена наиболее выражена у низших позвоночных. Наряду с влиянием на пигментный обмен мелатонин способен в определенных концентрациях вызывать у разных видов позвоночных антигонадотропный эффект, а также тормозить другие функции гипофиза. Он оказывает и седативное действие.

Кроме мелатонина в эпифизе образуется и аккумулируется также другое биологически активное, но негормональное производное триптофана — серотонин (5-окситриптамин), близкое по структуре к мелатонину и один из ближайших его предшественников в процессе биосинтеза. В соответствии с этим мелатонин можно рассматривать не только как производное триптофана, точнее триптамина, но и как производное серотонина. Очевидно, для проявления специфической биологической активности мелатонина, отличающейся от активности серотонина, очень важно метилирование 5-оксигруппы в индольном кольце и наличие ацетильной группы в боковой цепи молекулы гормона. При этом N-ацетильная группа, видимо, важна прежде всего для снятия биологической активности серотонина.

источник