Биосинтез гормонов в организме

3. Синтез, секреция и выделение гормонов из организма

Биосинтез гормонов – цепь биохимический реакций, которые формируют структуру гормональной молекулы. Эти реакции протекают спонтанно и генетически закреплены в соответствующих эндокринных клетках. Генетический контроль осуществляется либо на уровне образования мРНК (матричной РНК) самого гормона или его предшественников (если гормон – полипептид), либо на уровне образования мРНК белков ферментов, которые контролируют различные этапы образования гормона (если он – микромолекула).

В зависимости от природы синтезируемого гормона существуют два типа генетического контроля гормонального биогенеза:

1) прямой (синтез в полисомах предшественников большинства белково-пептидных гормонов), схема биосинтеза: «гены – мРНК – прогормоны – гормоны»;

2) опосредованный (внерибосомальный синтез стероидов, производных аминокислот и небольших пептидов), схема:

«гены – (мРНК) – ферменты – гормон».

На стадии превращения прогормона в гормон прямого синтеза часто подключается второй тип контроля.

Секреция гормонов – процесс освобождения гормонов из эндокринных клеток в межклеточные щели с дальнейшим их поступлением в кровь, лимфу. Секреция гормона строго специфична для каждой эндокринной железы. Секреторный процесс осуществляется как в покое, так и в условиях стимуляции. Секреция гормона происходит импульсивно, отдельными дискретными порциями. Импульсивный характер гормональной секреции объясняется циклическим характером процессов биосинтеза, депонирования и транспорта гормона.

Секреция и биосинтез гормонов тесно взаимосвязаны друг с другом. Эта связь зависит от химической природы гормона и особенностей механизма секреции. Выделяют три механизма секреции:

1) освобождение из клеточных секреторных гранул (секреция катехоламинов и белково-пептидных гормонов);

2) освобождение из белоксвязанной формы (секреция тропных гормонов);

3) относительно свободная диффузия через клеточные мембраны (секреция стероидов).

Степень связи синтеза и секреции гормонов возрастает от первого типа к третьему.

Гормоны, поступая в кровь, транспортируются к органам и тканям. Связанный с белками плазмы и форменными элементами гормон аккумулируется в кровяном русле, временно выключается из круга биологического действия и метаболических превращений. Неактивный гормон легко активируется и получает доступ к клеткам и тканям. Параллельно идут два процесса: реализация гормонального эффекта и метаболическая инактивация.

В процессе обмена гормоны изменяются функционально и структурно. Подавляющая часть гормонов метаболизируется, и лишь незначительная их часть (0,5—10 %) выводятся в неизмененном виде. Метаболическая инактивация наиболее интенсивно протекает в печени, тонком кишечнике и почках. Продукты гормонального метаболизма активно выводятся с мочой и желчью, желчные компоненты окончательно выводятся каловыми массами через кишечник. Небольшая часть гормональных метаболитов выводится с потом и слюной.

4. Регуляция деятельности эндокринных желез

Все процессы, происходящие в организме, имеют специфические механизмы регуляции. Один из уровней регуляции – внутриклеточный, действующий на уровне клетки. Как и многие многоступенчатые биохимические реакции, процессы деятельности эндокринных желез в той или иной степени саморегулируются по принципу обратной связи. Согласно этому принципу предыдущая стадия цепи реакций либо тормозит, либо усиливает последующие. Этот механизм регуляции имеет узкие пределы и в состоянии обеспечить мало изменяющийся начальный уровень деятельности желез.

Первостепенную роль в механизме регуляции имеет межклеточный системный механизм контроля, который ставит функциональную активность желез в зависимость от состояния всего организма. Системный механизм регуляции обусловливает главную физиологическую роль желез внутренней секреции – приведение в соответствие уровня и соотношения обменных процессов с потребностями всего организма.

Нарушение процессов регуляции приводит к патологии функций желез и всего организма в целом.

Регуляторные механизмы могут быть стимулирующими (облегчающими) и тормозящими.

Ведущее место в регуляции эндокринных желез принадлежит центральной нервной системе. Существует несколько механизмов регуляции:

1) нервный. Прямые нервные влияния играют определяющую роль в работе иннервируемых органов (мозгового слоя надпочечников, нейроэндокринных зон гипоталамуса и эпифиза);

2) нейроэндокринный, связанный с деятельностью гипофиза и гипоталамуса.

В гипоталамусе происходит трансформация нервного импульса в специфический эндокринный процесс, приводящий к синтезу гормона и его выделению в особых зонах нервно-сосудистого контакта. Выделяют два типа нейроэндокринных реакций:

а) образование и секрецию релизинг-факторов – главных регуляторов секреции гормонов гипофиза (гормоны образуются в мелкоклеточных ядрах подбугровой области, поступают в область срединного возвышения, где накапливаются и проникают в систему портальной циркуляции аденогипофиза и регулируют их функции);

б) образование нейрогипофизарных гормонов (гормоны сами образуются в крупноклеточных ядрах переднего гипоталамуса, спускаются в заднюю долю, где депонируются, оттуда поступают в общую систему циркуляции и действуют на периферические органы);

3) эндокринный (непосредственное влияние одних гормонов на биосинтез и секрецию других (тропные гормоны передней доли гипофиза, инсулин, соматостатин));

4) нейроэндокринный гуморальный. Осуществляется негормональными метаболитами, оказывающие регулирующее действие на железы (глюкозой, аминокислотами, ионами калия, натрия, простагландинами).

Строгая специфичность (тропность) физиологического действия.

Высокая биологическая активность: гормоны оказывают свое физиологическое действие в чрезвычайно малых дозах.

Дистантный характер действия: клетки-мишени располагаются обычно далеко от места образования гормона.

Многие гормоны (стероидные и производные аминокислот) не имеют видовой специфичности.

Гипоталамо-гипофизарная система — объединение структур гипофиза и гипоталамуса, выполняющее функции как нервной системы, так и эндокринной. Этот нейроэндокринный комплекс является примером того, насколько тесно связаны в организме млекопитающих нервный и гуморальный способы регуляции [ источник не указан 657 дней ] .

Гипоталамо-гипофизарная система состоит из ножки гипофиза, начинающейся в вентромедиальной области гипоталамуса, и трёх долей гипофиза: аденогипофиз (передняя доля), нейрогипофиз (задняя доля) и вставочная доля гипофиза. Работа всех трёх долей управляется гипоталамусом с помощью особых нейросекреторных клеток. Эти клетки выделяют специальные гормонырилизинг-гормоны. Релизинг-факторы попадают в гипофиз, а точнее в аденогипофиз через воротную вену гипофиза [ источник не указан 657 дней ] .

Существует два типа рилизинг-факторов.

освобождающие (под их действием клетки аденогипофиза выделяют гормоны)

останавливающие (под их действием экскреция гормонов аденогипофиза прекращается)

На нейрогипофиз и вставочную долю гипоталамус влияет с помощью специальных нервных волокон, а не нейросекреторных клеток.

[править]Гормоны гипоталамо-гипофизарной системы

Под влиянием того или иного типа воздействия гипоталамуса, доли гипофиза выделяют различные гормоны, управляющие работой почти всейэндокринной системы человека. Исключение составляет поджелудочная железа и мозговая часть надпочечников. У них есть своя собственная система регуляции.

[править]Гормоны передней доли гипофиза

Основная статья: Гормон роста

Обладает анаболическим воздействием, следовательно, как любой анаболик, СТ усиливает процессы синтеза (в особенности — белкового). Поэтому соматотропин называют часто «гормоном роста».

При нарушении секреции соматотропина возникает три типа патологий.

При снижении концентрации соматотропина человек развивается нормально, однако его рост не превышает 120 см — «гипофизарный нанизм». Такие люди (гормональные карлики) способны к деторождению и их гормональный фон не сильно нарушен.

При повышении концентрации соматотропина человек так же развивается нормально, однако его рост превышает 195 см. Такая патология называется «гигантизм» В период пубертата (период активирования половой системы, начинающийся примерно в 11-13 лет. У юношей пубертат наступает на два года позже чем у девушек, чей гормональный скачок в отличие от юношей плавный и спад его довольно быстрый.) сильно увеличивается мышечная масса, следовательно увеличивается число капилляров. Сердце же не способно к такому быстрому росту. Из-за такого несоответствия возникают патологии. Например вегето-сосудистая дистония (ВСД), часто встречающаяся у подростков.

После 20 лет выработка соматотропина снижается, следовательно и формирование хрящевой ткани (как один из аспектов роста) замедляется и уменьшается. Поэтому костная тканьпотихоньку «съедает» хрящевую ткань, следовательно кости некуда расти, кроме как в диаметре. Если выработка соматотропина не прекращается после 20, то кости начинают расти в диаметре. За счёт такого утолщения кости утолщаются например пальцы, и из-за этого утолщения они почти теряют подвижность. При этом соматотропин так же стимулирует выработку соединительной ткани, вследствие чего увеличиваются губы, нос, ушные раковины, язык и т. д. Эта патология называется «акромегалия».

Мишенью тиреотропина является щитовидная железа. Он регулирует рост щитовидной железы и выработку её основного гормона — тироксина. Пример действия релизинг-фактора: Тироксин необходим для повышения эффективности кислородного дыхания, для тироксина нужен тиреотропин, а для тиреотропина нужен тиреолиберин, который является релизинг-фактором тиреотропина.

Название гонадотропины (ГТ) обозначает два разным гормона — фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон. Они регулируют деятельность половых железгонад. Как и другие тропные гормоны, гонадотропины в первую очередь влияют на эндокринные клетки гонад, регулируя выработку половых гормонов. Кроме того, они оказывают влияние на созревание гамет, менструальный цикл и связанные с ним физиологические процессы.

Мишень КТ — кора надпочечников.Следует отметить, что паращитовидная железа регулирует минеральный обмен (с помощью парат-гормона), как и кора надпочечников, так что можно поставить регуляцию только на кору надпочечников, а паращитовидная железа автоматически будет работать в соответствии с корой надпочечников.

Гормоны задней доли гипофиза

Регулирует кровяное давление

Основная его задача — уменьшение выделения мочи при следующих условиях:

Потребление большого количества соли

Этот гормон регулирует размер и функционирование молочных желез, а также сокращение мускулатуры матки при родах.

Гипофиз — железа внутренней секреции, располагающаяся в основании мозга, в области турецкого седла.

Гипофиз синтезирует большую группу гормонов, которые регулируют функции половых желез (ФСГ, ЛГ), надпочечников (АКТГ), щитовидной железы (ТТГ), почек, мозга, влияют на рост органов и тканей.

В передней доле гипофиза синтезируются СТГ, адренокортикотропин (АКТГ), тиротропин (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), лактогенный гормон пролактин, меланоцитостимулирующий гормон (интермедии), эндорфин, энкефалин.

В задней доле гипофиза синтезируются АДГ (вазопрессин) и окситоцин.

источник

Биосинтез гормонов. Биосинтез стероидных гормонов

Синтез стероидных гормонов осуществляется под ферментативным контролем в клетках стероидогенных желез главным образом мезодермального происхождения. У позвоночных животных к ним относятся кора надпочечников, клетки Лейдига семенников, фолликулы и желтое тело яичников, а также плацента млекопитающих. Гормональная форма витамина D3 достраивается из экзогенного витамина в печени и почках. Экдизоны насекомых образуются в большинстве случаев в проторакальных железах, а у представителей некоторых видов — в кольцевой железе личинок. Крустэкдизоны ракообразных синтезируются в Y-органах.

Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего для них предшественника холестерина — С27-А5-стероида, который поступает в стероидогенные клетки из крови в составе липопротеидов разной плотности или синтезируется в них из ацетата. Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в составе липидных капель, локализованных в цитоплазме, в форме эфиров с жирными кислотами. Липидные капли представляют собой депо холестерина, откуда он может быть мобилизован с помощью специфических эстераз.

Биогенез главных стероидных гормонов позвоночных (кортикостероидов;, прогестинов, андрогенов и эстрогенов) характеризуется множественностью путей, варьирующихся у животных разных видов (Юдаев и др., 1976). Схематически его можно представить в виде трех общих и начальных этапов: 1) освобождения холестерина из липидных капель и перехода его в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны; 2) укорочения боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов (С27 -С21) с образованием С21Д5-стероида прегненолона — ключевого предшественника гормонов, покидающего митохондрии; 3) переброски двойной связи из кольца В в кольцо А (Д5-»Д4) и отщепления водорода у С3 с обрзованием Д4-3-кетостероидов типа прогестерона, осуществляемых в микросомах клетки. Общие начальные этапы биосинтеза стероидных гормонов представлены далее.

Все указанные этапы контролируются в основном соответствующими тройными гормонами гипофиза (АКТГ, ЛГ). Те же гормоны контролируют и проникновение в стероидогенные клетки из крови холестерина в составе липопротеидов.

Очевидно, указанные процессы — лимитирующие биосинтез стероидных гормонов.

Уже на стадии прегненолона или вслед за 3 в-ол-дегидрогеназной реакцией происходит ветвление общего русла биосинтеза стероидных гормонов на основные две линии. Одна из них, начинающаяся с 17 а-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортизола, андрогенов и эстрогенов. Прогестины (С21) могут быть одними из предшественников представителей всех других групп стероидов данной линии, а андрогены (С 19), в свою очередь, становятся обязательными предшественниками эстрогенов (С18).

Другая линия стероидного биосинтеза, начинающаяся с 21-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортикостерона и альдостерона, причем кортикостерон может быть предшественником альдостерона. Наличие того или иного пути стероидогенеза в клетках стероидпродуцирующих желез, а следовательно, и структура конечного продукта определяются присутствием в этих клетках соответствующих ферментных систем. Следует отметить, что гидроксилирование в 21-м и 17-м положениях может осуществляться и на стадии холестерина

Характерная особенность биосинтеза стероидных гормонов — ряд последовательно протекающих процессов гидроксилирования молекул стероидов. Они происходят в митохондриях (20а- и 22в-гидроксилирование холестерина, 11в- и 18-гидроксилирование предшественников кортикостероидов) и микросомах (17 а- и 21-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, 19-гидроксилирова-ние андрогенов). Эти процессы осуществляются специальными ферментными системами стероидогенных клеток, относящихся к гидррксилазам или оксидазам смешанного типа (Мэсон, 1957). Гидроксилазы обеспечивают недыхательный, гидроксилирующий транспорт электронов от восстановленного кофактора НАДФН к кислороду, который приводит в конечном счете к включению одного из его атомов в гидроксильную группу, присоединяемую к стероиду:

Для 3в-ол-дегидрогеназной реакции в качестве кофактора необходим окисленный НАД, а кислород воздуха не нужен.

источник

Биосинтез гормонов в организме

Йод поступает о организм с пищей и лекарственными препаратами в виде йодидов, органического и неорганического йода. Всасывание различных соединений йода происходит в кишечнике. При поступлении йода в кровеносное русло органический и неорганический йод превращается в йодиды. Основную массу йода, поступившего в кровь, захватывает щитовидная железа, в которой содержится от 10 до 15 мг йода. (Общее содержание йода в организме составляет 30—50 мг.)

Поступившие в щитовидную железу йодиды превращаются в молекулярный йод, так как дальнейшее его участие в биосинтезе тиреоидных гормонов происходит только в виде молекулярного йода. Процесс превращения йодидов в молекулярный йод происходит под влиянием окислительного фермента пероксидазы. Процесс включения йодидов в щитовидную железу и превращения их в молекулярный йод стимулирует тиреотропный гормон и тормозит тиоцианаты и перхлорат.

Следующий этап биосинтеза тиреоидных гормонов заключается в йодировании аминокислоты тирозина, которая является исходным материалом при построении тиреоидных гормонов. В результате включения молекулярного йода в молекулы тирозина образуются йодсодержащие аминокислоты — мопойодтирозин и дийодтирозин. Параллельно йодированию тирозина идет процесс дейодирования под влиянием фермента дейодазы. Дейодирование заключается в отщеплении молекулярного йода от тирозинов, образовавшихся в избыточном количестве.

Из йодированных тирозинов (моно- и дийодтирозина) под влиянием фермента пероксидазы образуются тироняны: монойодтиронин, дийодтиронин, два трийодтиронина и тетраиодтиронин (тироксин). Гормональной активностью обладают только два соединения 1-3,5,3-трийодтиронин и тетраиодтиронин. В этой стадии гормоны щитовидной железы накапливаются в молекуле белка тиреоглобулина. Эта форма гормонов называется резервной.

Освобождение гормонов щитовидной железы из молекулы тиреоглобулина и поступление в кровь происходит под действием протеолитических ферментов (катепсинов), активность которых стимулирует ТТГ и подавляет стабильный йод. В крови тиреоидные гормоны связываются с белками, образуя белковосвязанный йод, который представляет собой циркулирующую форму гормонов.

Связанные с белком тироксин и трийодтиронин поступают в ткани, где под действием фермента тканевой дейодазы метаболизируготся и оказывают физиологическое действие. Полагают, что в процессе дейодирования йод отщепляется от молекул тироксина и трийодтиронина и в конечном счете образуется трийодтироуксусная кислота, которая и оказывает тканевой физиологический эффект, свойственный гормонам щитовидной железы.

Активность тканевой дейодазы значительно меняется при повышении или снижении функции щитовидной железы. Так, при токсическом зобе она повышается, ускоряя метаболизм тиреоидных гормонов, и понижается пои гипотиреозе.

Неорганический йод, отщепляющийся в процессе декодирования из тканей, поступает в кровяное русло, из которого в значительном количестве вновь захватывается щитовидной железой. Избыток йода выделяется из организма в основном с мочой (98%), желчью (2%) и в очень незначительных количествах с потом, слюной и выдыхаемым воздухом. Суточная потребность организма в неорганическом йоде составляет примерно 0,2 мг, что полностью обеспечивает нормальный биосинтез тиреоидных гормонов.

При недостаточном поступлении в организм йода уменьшается образование тиреоидных гормонов, что сопровождается уменьшением уровня белковосвязанного йода.

Как известно, продукция ТТГ регулируется уровнем белковосвязанного йода, поэтому недостаток йода в организме, как правило, сопровождается компенсаторной гиперплазией щитовидной железы — образованием зоба. Гиперплазия щитовидной железы, диффузная или узловая, является следствием увеличения продукции ТТГ, который, кроме усиления процессов биосинтеза, вызывает гиперплазию ткани щитовидной железы.

источник

Синтез гормонов

Белковые гормоны.Данные исследования синтеза белковых и меньших по размеру полипептидных гормонов (менее 100 аминокислотных остатков в цепи), полученные за последние годы, показали, что этот процесс включает синтез предшественников, превосходящих размерами окончательно секретируемые молекулы и превращающихся в конечные клеточные продукты путем расщепления в ходе транслокации, протекающей в специализированных субклеточных органеллах секреторных клеток.

Стероидные гормоны. Биосинтез стероидных гормонов включает сложную последовательность контролируемых ферментами этапов. Ближайшим химическим предшественником надпочечниковых стероидов является холестерин, который не только поглощается клетками коры надпочечников из крови, но и образуется внутри этих клеток.

Холестерин, будь то поглощенный из крови или синтезированный в коре надпочечников, накапливается в цитоплазматических липидных каплях. Затем в митохондриях холестерин превращается в прегненолон путем образования вначале 20-оксихолестерола, потом 20a, 22-диоксихолестерола и, наконец, расщепления цепи между 20-м и 22-м углеродными атомами с образованием прегненолона. Считается, что превращение холестерина в прегненолон является ограничивающим скорость этапом биосинтеза стероидных гормонов и что именно этот этап контролируется стимуляторами надпочечников: АКТГ, калием и ангиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов.

Прегненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и половые гормоны тремя разными ферментативными реакциями.

Глюкокортикоиды. Основной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидрирование 3b-гидроксильной группы прегненолона с образованием прег-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогестерон превращается в 17b-оксипрогестерон под влиянием системы 17b-гидроксилазы, а затем в 17b,21-диоксипрогестерон (17а-оксидезоксикортикостерон, 11-дезокси кортизол, соединение 5) и, наконец, в кортизол в ходе 11-гидроксилирования (соединение Р).

У крыс главным кортикостероидом, синтезируемым в коре надпочечников, является кортикостерон; небольшое количество кортикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17a-гидроксилирования.

Минералокортикоиды. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочковой зоны. Она содержит 17a-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под действием 18-гидроксилазы превращается в 18-оксикор-тикостерон и затем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы — в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только в клубочковой зоне, считается, что синтез альдостерона ограничен этой зоной.

Половые гормоны. Хотя главными физиологически значимыми стеро-идными гормонами, продуцируемыми корой надпочечников, являются кортизол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андроге-нов (мужские половые гормоны) и эстрогенов (женские половые гормоны). 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон в дегидроэпиандростерон и 17a-оксипрогестерон в дегидроэпиандростерон и 1)4-андростендиол — это слабые андрогены (мужские половые гормоны). Небольшие количества этих андрогенов превращаются в андросг-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17b-эстрадиола.

Тиреоидные гормоны. Главными веществами, используемыми в синтезе тиреоидных гормонов, являются йод и тирозин. Щитовидная железа отличается высокоэффективным механизмом захвата йода из крови, а в

В качестве источника тирозина она синтезирует и использует крупный гли-копротеин тиреоглобулин.

Если тирозин в организме содержится в большом количестве и поступает как из пищевых продуктов, так и из распадающихся эндогенных белков, то йод присутствует лишь в ограниченном количестве и поступает только из пищевых продуктов. В кишечнике в процессе переваривания пищи йод отщепляется, всасывается в виде йодида и в этой форме циркулирует в крови в свободном (несвязанном) состоянии.

Йодид, захватываемый из крови тиреоидными (фолликулярными) клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый в этих клетках, секретируются (путем эндоцитоза) во внеклеточное пространство внутри железы, называемое просветом фолликула или коллоидным пространством, окруженное фолликулярными клетками. Но йодид не соединяется с аминокислотами. В просвете фолликула или (что более вероятно) на апикальной поверхности клеток, обращенной в просвет, йодид под влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы и флавин-фермента окисляется в атомарный йод и другие окисленные продукты и ковалентно связывается фенольными кольцами тирозино-вых остатков, содержащихся в полипептидном каркасе тиреоглобулина. Окисление йода может происходить и неферментативным путем при наличии ионов меди и железа и тирозина, который в дальнейшем акцептирует элементарный йод. Связывание йода с фенольным кольцом происходит только в 3-м положении, либо как в 3-м, так и в 5-м положениях, в результате образуются монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) соотвественно. Этот процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина известен под названием этапа оргинификации в биосинтезе тиреоидных гормонов. Соотношение в щитовидной железе монойодтирозина и дийодтирозина составляет 1:3 или 2:3. Йодирование тирозина не требует наличия неповрежденной клеточной структуры железы и может происходить в бесклеточных препаратах железы при помощи фермента тирозинйодиназы, содержащей медь. Фермент локализован в митохондриях и микросомах.

Следует заметить, что лишь 1/3 поглощенного йода используется для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с мочой.

Следующим этапом является конденсация йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Все еще оставаясь в структуре тиреоглобулина, молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются, образуя трийодтиронин (Т3), и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ) конденсируются, образуя молекулу L-тироксина (Т4). В таком виде, т.е. связанные с тиреоглобулином, йодтиронины, равно как и неконденсированные йодтирозины, хранятся в тиреоидном фолликуле. Этот комплекс йодированного тиреоглобулина часто называют коллоидом. Таким образом, тиреоглобулин, составляющий 10% от влажной массы щитовидной железы, служит белком носителем, или предшественником накапливающихся гормонов. Соотношение тироксина и трийодтиронина равно 7:1.

Таким образом, в норме тироксин продуцируется в значительно большем количестве, чем трийодтиронин. Но последний обладает более высокой специфической активностью, чем Т4 (превосходя его в 5—10 раз по влиянию на метаболизм). Выработка Т3 усиливается в, условиях умеренной недостаточности или ограничений снабжения щитовидной железы йодом. Секреция тиреоидных гормонов — процесс, происходящий в ответ на метаболические потребности и опосредуемый действием тиреотропного гормона (ТТГ) на тиреоидные клетки — предполагает высвобождение гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс происходит в апикальной мембране путем поглощения коллоида, содержащею тиреоглобулин (процесс, известный под названием эндоцитоза).

Тиреоглобулин затем гидролизустся в клетке под влиянием протеаз, а высвобождаемые таким образом тиреоидные гормоны выделяются в циркулирующую кровь.

Подводя итог вышесказанному, можно процесс биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов подразделить на следующие этапы: 1 — биосинтез тиреоглобулина, 2 — захват йодида, 3 — органификация йодида, 4 — конденсация, 5 — поглощение клетками и протеолиз коллоида, 6 — секреция.

Биосинтез тироксина и трийодтирозина ускоряется под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Этот же гормон активирует протеолиз тиреоглобулина и поступление тиреоидных гормонов в кровь. В этом же направлении влияет возбуждение центральной нервной системы.

В крови 90—95% тироксина и в меньшей степени Т3 обратимо связываются с сывороточными белками, главным образом, с a1- и a-2-глобулинами. Поэтому концентрация белковосвязанного йода в крови (БСЙ) отражает количество йодированных тиреоидных гормонов, поступающих в циркуляцию, и позволяет объективно судить о степени функциональной активности щитовидной железы.

Тироксин и трийодтиронин, связанные с белками, циркулируют в крови в качестве транспортной формы тиреоидных гормонов. Но в клетках эффекторных органов и тканей йодтиронины претерпевают дезаминирование, декарбоксилирование и дейодирование. В результате дезаминирования из Т4 и Т3, получаются тетрайодтиреопропионовая и тетрайодтиреоуксусная (а также, соотвественно, трийодтиреопропионовая и трийодтиреоуксусная) кислоты.

Продукты распада йодтиронинов полностью инактивируются и разрушаются в печени. Отщепившийся йод с желчью поступает в кишечник, оттуда вновь всасывается в кровь и реутилизируегся щитовидной железой для биосинтеза новых количеств тиреоидных гормонов. В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой ограничивается всего лишь 10%. Значение печени и кишечника в реутилизации йода делает понятным, почему стойкие нарушения деятельности пищеварительного тракта могут повлечь за собой состояние относительной недостаточности йода в организме и оказаться одной из этиологических причин спорадической зобной болезни.

Катехоламины. Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в тканях, происходящих из нервной цепочки, таких как мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным образом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.

Исходным субстратом для их биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдается при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно соединен пептидной связью с крупным белком (тиреоглобулином), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм, главным образом, с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.

Этапом, ограничивающим скорость синтеза катехоламинов, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается декарбоксилированию (фермент — декарбоксилаза) с образованием дофамина. Дофамин активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамингидроксилазу. Внутри гранул путем гидроксилирования дофамин превращается в норадреналин, который под влиянием фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы мозгового слоя надпочечников превращается в адреналин.

Секреция идет путем экзоцитоза.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферической ткани. Например, тестостерон — главный продукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Основным активным тиреоидным гормоном является трийодтиронин, однако щитовидная железа продуцирует лишь некоторое его количество, но основное количество гормона образуется в результате монодейодирования тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Достаточно хорошо изучены специфические белки, связывающие в плазме крови инсулин, тироксин, гормон роста, прогестерон, гидрокортизон, кортикостерон и другие гормоны. Гормоны и протеины связаны нековалентной связью, обладающей сравнительно низкой энергией, поэтому эти комплексы легко разрушаются, освобождая гормоны. Комплексирование гормонов с белками:

1) дает возможность сохранять часть гормона в неактивной форме,

2) защищает гормоны от химических и энзиматических факторов,

3) представляет собой одну из транспортных форм гормона,

источник

Образование, секреция и механизмы действия гормонов Регуляция биосинтеза гормонов

В поддержании упорядоченности, согласованности всех физиологических и метаболических процессов в организме участвует более 100 гормонов и нейромедиаторов. Их химическая природа различна (белки, полипептиды, пептиды, аминокислоты и их производные, стероиды, производные жирных кислот, некоторые нуклеотиды, эфиры и т.д.). У каждого класса этих веществ пути образования и распада разные.

Белково-пептидные гормоны. В эту группу входят все тропные гормоны, либерины и статины, инсулин, глюкагон, кальцитонин, гастрин, секретин, холецистокинин, ангиотензин-II, антидиуретический гормон (вазопрессин), паратиреоидный гормон и др.

Эти гормоны образуются из белковых предшественников, называемых прогормонами. Как правило, сначала синтезируется препрогормон, из которого образуется прогормон, а затем гормон.

Синтез прогормонов осуществляется на мембранах гранулярной эндоплазматической сети (шероховатый ретикулум) эндокринной клетки. Большое значение для этих процессов имеет способность препрогормонов проникать через мембрану эндоплазматической сети в ее внутренние полости за счет того, что первые 20-25 аминокислотных остатков с N-конца у многих белковых предшественников являются одинаковыми, а на наружной мембране эндоплазматической сети имеются структуры, «узнающие» эту последовательность. В результате становится возможным внедрение молекулы препрогормона в липидный бислой мембраны и постепенное проникновение белкового предшественника во внутреннее пространство эндоплазматической сети.

Везикулы с образующимся прогормоном переносятся затем в пластинчатый комплекс (комплекс Гольджи), где под действием мембранной протеиназы от молекулы прогормона отщепляется определенная часть аминокислотной цепи. В результате образуется гормон, который поступает в везикулы, содержащиеся в комплексе Гольджи. В дальнейшем эти везикулы сливаются с плазматической мембраной и высвобождаются во внеклеточное пространство.

Различные этапы синтеза гормонов имеют неодинаковую продолжительность. Например, синтез молекулы проинсулина происходит за 1-2 мин. Транспорт проинсулина от эндоплазматической сети до комплекса Гольджи занимает 10-20 мин. «Созревание» везикул, несущих инсулин от комплекса Гольджи до плазматической мембраны, длится 1-2 ч. При действии глюкозы на β-клетки панкреатических островков стимулируется главным образом слияние инсулиновых везикул с плазматическими мембранами, что и приводит к усиленной секреции инсулина, а скорость предыдущих этапов образования гормонов изменяется в меньшей степени. Концентрация других пептидных гормонов в крови также регулируется не влиянием на скорость их синтеза или внутриклеточного транспорта, а изменением скорости секреции. Во многом это обусловлено тем, что в секреторных гранулах содержится такое количество гормона, что его концентрация в крови может многократно повышаться без дополнительного синтеза.

Поскольку многие полипептидные гормоны образуются из общего белкового предшественника, изменение синтеза одного из этих гормонов может приводить к параллельному изменению (ускорению или замедлению) синтеза ряда других гормонов. Так, из белка проопиокортина образуются кортикотропин и β-липотропин, из β-липотропина может образоваться еще несколько гормонов: γ-липотропин, β-меланоцитостимулирующий гормон, β-эндорфин, γ-эндорфин, α-эндорфин, метионин-энкефалин.

При действии специфических протеиназ из кортикотропина могут образовываться α-меланоцитостимулирующий гормон и АКТГ-подобный пептид средней доли гипофиза. Благодаря сходству структур кортикотропина и α-меланоцитостимулирующего гормона последний имеет слабую кортикотропную активность. Кортикотропин обладает незначительной способностью усиливать пигментацию кожи.

Концентрация белково-пептидных гормонов в крови обычно составляет 10 -10 М. При стимуляции эндокринной железы концентрация соответствующего гормона возрастает в 2-5 раз.

Период полураспада белково-пептидных гормонов в крови составляет 10-20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней, крови, печени и почек.

Стероидные гормоны. В эту группу входят тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогестерон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холестерина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в семенниках и яичниках (половые стероиды). В малом количестве половые стероиды могут образовываться в корковом веществе надпочечников, а кортикостероиды — в половых железах. Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон, который затем попадает в эндоплазматическую сеть и после этого — в цитоплазму.

В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов стимулируется кортикотропином, а в половых железах — лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в эндокринные клетки и активируют митохондриальные ферменты, участвующие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активируют процессы окисления сахаров и жирных кислот в эндокринных клетках, что обеспечивает стероидогенез энергией и пластическим материалом.

Кортикостероиды. Подразделяют на две группы. Глюкокортикоиды (типичный представитель — кортизол) индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза в печени, препятствуют поглощению глюкозы мышцами и жировыми клетками, а также способствуют высвобождению из мышц молочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в печени.

Минералокортикоиды (типичный представитель — альдостерон) задерживают натрий в крови. Снижение концентрации натрия в выделяемой моче, а также секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в направлении высокой концентрации солей.

Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через систему гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Стресс (эмоциональное возбуждение, боль, холод и т.п), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют секрецию кортиколиберина из аксонов гипоталамуса. Этот гормон связывается с мембранными рецепторами аденогипофиза и вызывает секрецию кортикотропина, который с током крови попадает в надпочечники и стимулирует там образование глюкокортикоидов — гормонов, повышающих устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.

Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется дополнительный механизм регуляции синтеза минералокортикоидов, осуществляющийся через так называемую ренин-ангиотензиновую систему. Рецепторы, реагирующие на давление крови, локализованы в артериолах почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секрецию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидной, отщепляющей от α2-глобулина крови С-концевой декапептид, который называют «ангиотензин-I». От ангиотензина-I карбоксипептидаза (ангиотензинпревращающий фермент, расположенный на наружной поверхности эндотелия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных остатка и образует октапептид ангиотензин-II — гормон, к которому на мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются специальные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин-II стимулирует образование альдостерона, который действует на дистальные канальцы почек, потовые железы, слизистую оболочку кишечника и увеличивает в них реабсорбцию ионов Na + , Сl — и НСО — . В результате в крови повышается концентрация ионов Na + и снижается концентрация ионов С1 — и К + . Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза белка.

Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуцируются интерстициальными клетками (гландулоцитами) семенников и в меньшем количестве яичниками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном является тестостерон. Этот гормон может претерпевать изменения в клетке-мишени — превращаться в дигидротестостерон, который обладает большей активностью, чем тестостерон. Следует отметить, что ЛГ, который стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также превращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым усиливая андрогенные эффекты.

Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизируются.

Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенческие реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты — усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гормонов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.

Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану, поэтому их секреция происходит параллельно с синтезом. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоростей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны (кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.

Действующие концентрации стероидных гормонов составляют 10 -11 -10 -10 М. Период их полураспада равен 0,5-1,5 ч.

Тиреоидные гормоны. В эту группу входят тироксин и трийодтиронин. Синтез этих гормонов осуществляется в щитовидной железе, в которой ионы йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способного йодировать тиреоглобулин — тетрамерный белок, содержащий около 120 тирозинов. Йодирование тирозиновых остатков происходит при участии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов и дийодтирозинов. После этого происходит «сшивка» двух йодированных тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксидазы и завершается образованием в составе тиреоглобулина трийодтиронина и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении одной молекулы этого белка образуется 2-5 молекул тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), которые секретируются в молярных соотношениях, равных 4:1.

Синтез и секреция тиреоидных гормонов находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреотропин активирует аденилатциклазу щитовидной железы, ускоряет активный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щитовидной железы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого происходит йодирование тирозина.

Выделение Т3 и Т4 осуществляется с помощью пиноцитоза. Частички коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырьков с лизосомами эпителиальной клетки происходит расщепление тиреоглобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к выделению Т3 и Т4. Тиреотропин и другие факторы, повышающие концентрацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида, процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом, тиреотропин ускоряет не только биосинтез, но и секрецию Т3 и Т4. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секреция тиреолиберина и тиреотропина.

Тиреоидные гормоны могут циркулировать в крови в неизменном виде в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется, по-видимому, образованием прочной связи с Т4-связывающими глобулинами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10-100 раз большее сродство к Т4, чем к Т3, поэтому в крови человека содержится 300-500 мкг Т4 и лишь 6-12 мкг Т3.

Катехоламины. В эту группу входят адреналин, норадреналин и дофамии. Источником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин, однако при синтезе катехоламинов метаболизму подвергается свободная аминокислота. Синтез катехоламинов происходит в аксонах нервных клеток, запасание — в синаптических пузырьках. Катехоламины, образующиеся в мозговом веществе надпочечников, выделяются в кровь, а не в синаптическую щель, т. е. являются типичными гормонами.

В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается образованием дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количестве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса. Предполагают, что пролактостатином, т.е. гормоном гипоталамуса, подавляющим секрецию пролактина, является дофамин. Известны и другие структуры мозга (например, стриарная система), которые находятся под влиянием дофамина и нечувствительны, например, к адреналину.

В симпатических нервных волокнах дофамин не накапливается, а быстро превращается в норадреналин, который хранится в синаптических пузырьках. Адреналина в этих волокнах значительно меньше, чем норадреналина. В мозговом слое надпочечников биосинтез завершается образованием адреналина, поэтому норадреналина образуется в 4-6 раз меньше, а дофамина сохраняются лишь следы.

Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников стимулируется нервными импульсами, поступающими по чревному симпатическому нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника. Благодаря существованию нервно-рефлекторных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения катехоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т.д. Существуют и гуморальные пути регуляции активности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение катехоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов, при гипогликемии.

Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выделение. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть а-адренергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецепторы активируются и начинают оказывать ингибирующее влияние на секрецию катехоламинов. Аутоингибирование секреции обнаружено практически во всех тканях, секретирующих эти гормоны или нейромедиаторы.

В отличие от холинергических синапсов, постсинаптическая мембрана которых содержит как рецепторы, так и ацетилхолинэстеразу, разрушающую медиатор, удаление катехоламинов из синапса происходит в результате обратного захвата медиатора нервными окончаниями. Поступающие в нервное окончание из синапса катехоламины вновь концентрируются в специальных гранулах и могут повторно участвовать в синаптической передаче.

Определенное количество катехоламинов может диффундировать из синапсов в межклеточное пространство, а затем в кровь, поэтому содержание норадреналина в крови больше, чем адреналина, несмотря на то, что мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин, а норадреналин секретируется преимущественно в синапсах. При стрессе содержание катехоламинов повышается в 4-8 раз. Период полураспада катехоламинов в крови равен 1-3 мин.

Катехоламины могут инактивироваться в тканях-мишенях, печени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноаминоксидаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий, и катехол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.

Эйкозаноиды. В эту группу входят простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды называют гормоноподобными веществами, так как они могут оказывать только местное действие, сохраняясь в крови в течение нескольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток.

Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацил-глицерина в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мембранах эндоплазматической сети. Образующиеся эйкозаноиды легко проникают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межклеточное пространство переносятся на соседние клетки или выходят в кровь и лимфу. Скорость синтеза эйкозаноидов увеличивается под влиянием гормонов и нейромедиаторов, активирующих аденилатциклазу или повышающих концентрацию ионов Са 2+ в клетке. Наиболее интенсивно образование простагландинов происходит в семенниках и яичниках.

Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбоксаны увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лейкотриены повышают проницаемость мембран для ионов Са 2+ . Поскольку цАМФ и ионы Са 2+ стимулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь в синтезе этих специфических регуляторов.

Во многих тканях кортизол тормозит освобождение арахидоновой кислоты, что приводит к подавлению образования эйкозаноидов, и тем самым оказывает противовоспалительное действие. Простагландин Ei является мощным пирогеном. Подавлением синтеза этого простагландина объясняют терапевтическое действие аспирина.

Период полураспада эйкозаноидов составляет 1-20 с. Ферменты, инактивирующие их, имеются практически во всех тканях, но наибольшее их количество содержится в легких.

источник