Меню Рубрики

Genomyx гормон инсулина slin sane

Genomyx, Slin-Sane, 60 капсул

Genomyx Slin-Sane снабжает глюкозой мышечные клетки!

Оригинальная пищевая добавка Genomyx Slin Sane представляет собой сильный адаптоген, который обладает огромным количеством положительных свойств. Все качества пищевой добавки обеспечиваются уникальным запатентованным комплексом SLIN SANE™ PROPRIETARY BLEND. В составе указанного комплекса содержится натуральный экстракт растения Gymnema sylvestre. Редкое растение произрастает в далекой Индии. С древности экстракт данного растения активно использовался в аюрведической медицине. Современные исследования доказывают очень высокую эффективность экстракта в плане стабилизации уровня глюкозы в крови. Существуют данные о том, что экстракт Gymnema sylvestre улучшает метаболизм жиров и углеводов. В ходе исследований было установлено, что снижение веса происходит за счёт уменьшения концентрации липидов в крови. Другими словами, экстракт растения Gymnema sylvestre также способствует уменьшению концентрации холестерина в крови. О роли инсулина, наверное, знает каждый профессиональный спортсмен. Инсулин является анаболическим гормоном, который способствует повышению проницаемости клеточных мембран именно для глюкозы. Данный гормон осуществляет образование гликогена из углеводов. Более того, инсулин принимает участие во многих тканевых процессах – в обмене жиров и белков. Однако, при приёме сладкого – сахара или других простых углеводов, сразу отмечается высокий выброс инсулина. В результате, запасы гормона быстро истощаются и избыток глюкозы «отправляется» в отложения. Поэтому метаболизм глюкозы играет большую роль в вопросах ожирения и борьбы с лишним весом. В свою очередь, экстракт Gymnema sylvestre восстанавливает нормальный метаболизм глюкозы, положительно влияя на синтезирование и работу гормона инсулина. Таким образом, пищевая добавка Genomyx Slin Sane не только регулирует метаболизм углеводов и жиров, но и положительно влияет на здоровье сердечно-сосудистой системы. Пищевая добавка улучшает метаболизм глюкозы и подавляет тягу к сладкому. Комплекс Genomyx Slin Sane улучшает выработку инсулина, стабилизирует уровень сахара в крови и подавляет аппетит. Также комплекс способствует увеличению запасов гликогена в печени, улучшает усвоение глюкозы клетками мышечной ткани, снижает уровень холестерина, усиливает расход жировых запасов и повышает общий тонус организма. Помимо этого, формула улучшает микроциркуляцию, поддерживая общее кровообращение. Пищевая добавка повышает иммунитет и стимулирует жировой обмен, поддерживая уменьшение количества отложений. Формула Genomyx Slin Sane – это один из лучших комплексов, который идеально подходит для спортивной диеты!

  • Формула повышает выносливость – отличается эффектом вазодилатации
  • Комплекс поддерживает функций сердца и нервной системы
  • Стимулирует здоровую иммунную систему
  • Формула поддерживает уровень холестерина в крови, уже в здоровом диапазоне
  • Поднимает уровень оксида азота
  • Комплекс способствует накоплению в клетках питательных веществ
  • Стимулирует высвобождение инсулина
  • Ускоряет и стимулирует жировой обмен
  • Формула поддерживает уровень липидов в крови, уже в здоровом диапазоне
  • Способствует восстановлению здорового уровня АДИПОНЕКТИНА в плазме

Правила применения Slin Sane:

Необходимо принимать по одной капсуле за 15 минут до еды, которая содержит не менее 25 граммов углеводов.

источник

Slin-Sane V2 by Genomyx

Brand: Genomyx
NON HORMONAL

SLIN-SANE V2 BY GENOMYX DESCRIPTION

Enhances vasodilation and muscle pumps

Elevates nitric ox >Physique athletes have long since realized the profound benefits of the muscle building hormone insulin, whether it be through maximizing endogenous timing and release or simply by injecting the exogenous compound. Insulin release is stimulated in the body simply by the ingestion of carbohydrates, certain amino acids, or the combination of both. However, many people have inherent dysfunction in the complex insulin signaling cascade, which can result in limited nutrient uptake by the muscle cells, excessive uptake by the fat cells, too much insulin released, or too little insulin released. Even those with proper nutrient signaling can still greatly benefit their quest for increased muscle gain and accelerated fat loss by optimizing the body’s nutrient storage capabilities.

Slin-Sane was designed to be just that nutrient storage optimization tool, by working to maximize uptake of glucose and amino acids at the muscle cell through multiple angles similar to and in conjunction with insulin, while delivering increased vascularity and muscle fullness.

  • Enhances vasodilation and muscle pumps
  • Elevates nitric oxide
  • Drives nutrients into cells
  • Stimulates insulin release, mimicks insulin and enhances insulin’s endogenous effect
  • Reduces fasting glucose and insulin
  • Reduces glucose response to meals
  • Reduces fat gain and speeds up fat loss
  • Regenerates pancreatic beta cells
  • Supports healthy blood lipids
  • Lowers liver lipid content (major factor in cardiovascular disease)
  • Increases plasma adiponectin
  • — See more at: http://genomyx.com/product/slin-sane-genomyx/#sthash.KDhvOOjk.dpuf

Speed X3 Test™

Speed x3 Test™ is the next version of our very popular Speed X3. Speed X3 Test™ is a great stimulant pre-workout that has a clinical dose of D-Aspartic Acid to naturally increase the bodies testosterone production therefore leading to increased recovery, strength, and muscle development. Speed X3 Test™ can be used a stand alone product or it can be stacked with our amazing Amino Test™ for added benefits. Speed X3 Test™ comes in three amazing flavors Grape, Tropical Punch, and Apple.

Speed X3 Test FAQ

How should people take Speed X3 Test?

Begin by taking 1/2 Scoop of Speed X3 Test 30 minutes before any sort of athletic activity. After tolerance has been assessed, take 1 scoop 30 minutes before. Speed X3 Test contains caffeine; it should not be taken within 4 hours of bedtime to avoid sleeplessness. Never take more than 1 scoop within a 24-hour period.*”

Should people take Speed X3 Test with food?

Speed X3 Test may be taken with food or on an empty stomach. Stim sensitive most users prefer to begin by taking Speed X3 Test with food to avoid the possibility of an upset stomach.”*

Why is Speed X3 Test different than other pre-workout product?

Speed X3 Test is a unique and powerful pre-workout designed to give you Energy and Tunnel Vision Focus in the gym. What separates Speed X3 Test it also contains D-Aspartic Acid which will aid in raising test levels in the gym. Speed X3 Test can be stacked with Amino Test for Maximum results.*”

Can someone take Speed X3 Test with other Lecheek products?”

Speed X3 Test was designed to synergistically stack with our Amino Test. Speed X3 Test may also be stacked with our Pump X3 for all the ultimate skin bursting stack!

Directions

Take 1 capsule fifteen minutes before pre-workout meal. Consume at least sisty to one-hundred grams of complex carbohydrates (Kwick Karb) for best results.

Nutrition Facts

Serving Size 1 Capsule
Servings Per Container 60 Amount Per Serving Serving % DV Slin Sane Proprietary Blend 600mg — Proprietary Blends

Ingredients: Rice Powder and Stearic Acid

*These statements have not been evaluated by the Food and Drug Administration. This product is not intended to diagnose, treat, cure or prevent any disease.

Nutrition Facts are a simulation of the product’s «Nutrition Label». For the actual Nutrition Label please refer to the product packaging.

Warnings

Do not exceed recommended dose. This product should not be taken by pregnant or nursing women. Not for use by those who have high blood pressure, diabetes, heart, liver or kidney disorders or are taking prescription medication including MAO inhibitors. Do not take in the absence of carbohydrates as low blood sugar coupled with dizziness and nausea may occur. Do not use this supplement unless you obtain clearance from your licensed healthcare practitioner.

источник

Genomyx Slin-Sane

Slin-Sane was designed to be a nutrient storage optimization tool, by working to support healthy, normal uptake of glucose and amino acids at the muscle cell while promoting increased vascularity and muscle fullness.

  • additional item feature list
  • additional item feature list
  • additional item feature list
  • Manufacturer : Genomyx
    Package Quantity : 60 Capsules
    Serving Size : 1 Capsule
    Serving Number : 60
    Product Category : Insulin Mimickers

    Promote Glucose Uptake at Muscle Cells!

    Slin-Sanewas designed to be a nutrient storage optimization tool, by working to support healthy, normal uptake of glucose and amino acids at the muscle cell while promoting increased vascularity and muscle fullness.

    Overview of ingredients and function

    Lagerstroemia Speciosa

    A small to medium sized tree grown throughout parts of southern Asia, the leaves of Lagerstroemia Speciosa (LS) yield a novel compound called Banaba. Commonly used in the Phillipines, this compound shows great promise for its multi-faceted support of glucose uptake in muscle cells.

    Lagerstroemia May Help:

    • Promote Glucose uptake at muscle cell
    • Support reductions in fat gain from a high fat diet
    • Promote healthy, normal blood glucose response to feeding
    • Promote insulin sensitivity and GLUT4 translocation

    Gymnema Sylvestre

    Used in parts of India for thousands of years, this tropical herb has many promising attributes for the modern day physique enthusiast.

    Gymnema Review May Help:

    • Promote healthy, normal insulin function
    • Support nutrient uptake
    • Encourage cell permeability
    • Support the normal, healthy function of pancreatic cells

    An analogue of the branched chain amino acid L-Valine, this compound was chosen due to its vasodilating properties which may promote vascularity, muscle pump, and nutrient delivery.

    L-Norvaline May Help:

    • Promote Nitric Oxide productio
    • Support vasodilation and muscle pump

    Genomyx Slin-Sane Overview:

    • Promote vasodilation and muscle pumps
    • Support nitric oxide
    • Promote fat loss
    • Support the normal, healthy function of pancreatic cells

    Supplement Facts

    Serving Size: 1 Capsule
    Servings Per Container: 60

    Jiaogulan (98% Gypenosides) — 185mg
    Na-R-ALA — 143mg
    Banaba PE (1% Corosolic Acid) — 100mg
    L-Norvaline — 100mg
    Biotin — 1mg

    Other Ingredients:
    Magnesium Stearate, Rice Powder, And Gelatin

    Directions

    Take one capsule twenty minutes before pre-workout meal. Consume at least sixty to one-hundred grams of complex carbohydrates for best results.

    Warnings

    Consult a physician before using this or any dietary supplement. Do not take if pregnant or breat feeding.

    * No claims found on this web page or in print have been evaluated by the Food and Drug Administration. This product is not intended to diagnose, treat, cure, or prevent any disease. No claim or opinion about weight loss, bodybuilding or general health on this web page is intended to be, nor should be construed to be, medical advice. Please consult with a healthcare professional before starting any weight loss diet or exercise program.

    источник

    Инсулин человеческий генно-инженерный: наука на службе у человечества

    До применения инсулина продолжительность жизни больного сахарным диабетом составляла не более 10 лет. Изобретение этого препарата спасло миллионы пациентов. Человеческий генно-инженерный инсулин – последнее достижение науки.

    История

    До изобретения генно-инженерного (рекомбинантного) препарата инсулин выделяли из поджелудочной железы крупного рогатого скота и свиней.

    Недостатки этого способа получения препарата:

    • сложность хранения и транспортировки биологического сырья;
    • недостаток поголовья скота;
    • трудности, связанные с выделением и очисткой гормона поджелудочной железы;
    • высокий риск развития аллергических реакций.

    С синтезирования в биореакторе натурального человеческого инсулина в 1982 году началась новая биотехнологическая эпоха. Если на заре инсулинотерапии целью ученых было только выживание пациента, в наше время разработка новых препаратов направлена на достижение стойкой компенсации заболевания. Основная цель научных разработок – улучшить качество жизни больного сахарным диабетом.

    Современные технологии

    Виды препарата в зависимости от способа получения:

    Для производства используется генетически измененная кишечная палочка.

    • отсутствие аллергических реакций;
    • экономичность производства;
    • высокая степень очистки.

    Генно-инженерный модифицированный Исходный материал – инсулин свиньи. Производится его модификация генно-инженерным способом.

    Синтетический Искусственно синтезированный препарат, по своему составу полностью идентичен человеческому инсулину.

    Что происходит в организме после введения препарата?

    Соединяясь с рецептором клеточной мембраны, инсулин образует комплекс, который осуществляет следующие процессы:

    • Улучшает внутриклеточную транспортировку глюкозы и облегчает ее усваивание.
    • Способствует выделению ферментов, которые участвуют в переработке глюкозы.
    • Снижает скорость образования в печени гликогена.
    • Стимулирует жировой и белковый обмен.

    В случае подкожного введения инсулин начинает действовать через 20-25 минут. Время действия препарата от 5 до 8 часов. В дальнейшем расщепляется ферментом инсулиназой и выводится с мочой. Препарат не проникает через плаценту и не попадает в грудное молоко.

    Когда назначают генно-инженерный инсулин?

    Генно-инженерный человеческий инсулин применяется в следующих случаях:

    • Сахарный диабет 1 или 2 типа. Используется в качестве самостоятельного лечения или в комплексе с другими препаратами.
    • При резистентности к пероральным сахароснижающим средствам.
    • При диабете у беременных женщин.
    • В случае осложнений со стороны почек и печени.
    • При переходе на инсулин пролонгированного действия.
    • В предоперационном периоде.
    • В случае развития угрожающих жизни состояний (гиперосмолярной или кетоацидотической комы).
    • В экстренных ситуациях (перед родами, при травмах).
    • Если имеются дистрофические поражения кожи (язвы, фурункулез).
    • Лечение сахарного диабета на фоне инфекции.

    Человеческий генно-инженерный инсулин хорошо переносится и не вызывает аллергических реакций, так как полностью идентичен природному гормону.

    Запрещено назначение лекарства в случае:

    • снижения уровня сахара в крови;
    • повышенной чувствительности на препарат.

    В первые дни после назначения препарата необходимо внимательное наблюдение за пациентом.

    Побочные эффекты

    В редких случаях при применении инсулина возможны следующие осложнения:

    • аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, зуд кожи);
    • резкое снижение уровня сахара в крови (развивается из-за отторжения препарата организмом или в случае иммунологического конфликта);
    • нарушения сознания;
    • в тяжелых случаях возможно развитие гипогликемической комы;
    • жажда, сухость во рту, вялость, снижение аппетита;
    • гипергликемия (при применении препарата на фоне инфекции или лихорадки);
    • покраснение лица;
    • местные реакции в области введения (жжение, зуд, атрофия или разрастание подкожной жировой клетчатки).

    Иногда адаптацию к препарату сопровождают такие нарушения, как отеки и нарушения зрения. Эти проявления, как правило, исчезают через несколько недель.

    Как найти в аптеке генно-инженерный инсулин?

    Лекарство выпускается в виде раствора для парентерального введения:

    Подобрать препарат инсулина с учетом индивидуальных особенностей пациента не составит труда.

    Важно! Назначать инсулин может только врач! Он же рассчитывает дозу и контролирует состояние пациента во время курса лечения. Самолечение может привести к трагическим последствиям.

    Правила использования

    Чаще всего применяется подкожное введение инсулина.

    В неотложных случаях лекарство вводится внутривенно.

    Даже диабетик со стажем может допустить ошибку при применении препарата.

    Для того, чтобы избежать осложнений, необходимо:

    • Перед использованием проверить срок годности лекарства.
    • Соблюдать рекомендации по хранению: запасные флаконы должны храниться в холодильнике. Начатый флакон можно хранить при комнатной температуре в темном месте.
    • Убедитесь, что хорошо запомнили нужную дозировку: еще раз прочитайте рецепт врача.
    • Перед инъекцией обязательно выпустить воздух из шприца.
    • Кожа должна быть чистой, но использовать спирт для обработки нежелательно, так как он снижает эффективность препарата.
    • Выбрать оптимальное место для инъекции. При введении под кожу живота препарат подействует быстрее. Медленнее всасывается инсулин при введении в ягодичную складку или плечо.
    • Использовать всю площадь поверхности (профилактика развития местных осложнений). Расстояние между инъекциями должно быть не меньше 2 см.
    • Захватить кожу в складку, чтобы снизить риск попадания в мышцу.
    • Шприц вводить под кожу под углом, чтобы лекарство не вытекло.
    • При инъекциях в живот инсулин короткого действия вводить за 20 минут до приема пищи. В случае выбора плеча или ягодицы – за тридцать минут до еды.

    Сочетание с другими лекарственными средствами

    Зачастую при сахарном диабете больной принимает несколько медицинских препаратов. Сочетание с другими лекарственными средствами может оказать влияние на лечебное действие генно-инженерного инсулина.

    Для профилактики осложнений необходимо знать:

    Увеличивают эффект генно-инженерного инсулина, понижая сахар в крови

    • Сульфаниламиды.
    • Ингибиторы МАО (фуразолидон).
    • Ингибиторы АТФ (каптоприл).
    • Нестероидные противовоспалительные (диклофенак, аспирин).
    • Андрогены.
    • Противомалярийные препараты (хинидин).
    • Анаболические стероиды.
    • Антибиотики тетрациклинового ряда (доксициклин).
    • Теофиллин.
    • Морфин.

    Уменьшают действие инсулина

    • Глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон).
    • Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы.
    • Мочегонные.
    • Амфетамины.
    • Гормоны щитовидной железы.
    • Симпатомиметики (адреналин, мезатон, дофамин).
    • Глюкагон.

    Передозировка

    В некоторых случаях введение инсулина приводит к внезапному снижению уровня сахара в крови. Проблема часто возникает из-за неправильного подбора дозы препарата.

    Начальные симптомы гипогликемии:

    • слабость;
    • бледность кожи;
    • состояние тревоги;
    • головокружение;
    • дезориентация;
    • онемение рук, ног, языка и губ;
    • дрожь конечностей;
    • холодный пот;
    • сильное чувство голода;
    • головные боли.

    Если вы заметили у себя подобные симптомы, нужно быстро съесть что-нибудь, содержащее легкоусвояемые углеводы. Это может быть печенье, конфета, кусочек сахару или белого хлеба. Хорошо помогает в таких ситуациях сладкий чай.

    При ухудшении состояния необходимо вызвать скорую помощь. Гипогликемия может закончиться комой или смертью пациента.

    Врачебная помощь: струйное вливание в вену 40% раствора глюкозы, введение глюкагона.

    Частые вопросы врачу

    Применение генно-инженерного инсулина при беременности

    Добрый день! Меня зовут Снежана. С детства страдаю сахарным диабетом. В последнее время использую «Актрапид». Несколько дней назад узнала о своей беременности. Я боюсь, что генно-инженерный препарат может повлиять на развитие ребенка, вызвать какие-нибудь мутации. Скажите пожалуйста, может мне заменить лекарство?

    Здравствуйте, Снежана. Человеческий генно-инженерный инсулин не проникает через плаценту и совершенно безопасен при беременности. Вам нужно обратиться к эндокринологу для того, чтобы скорректировать дозу.

    Опасен ли рекомбинантный инсулин?

    Добрый день! Врач назначил колоть «Хумалог Микс 25». Но на упаковке написано, что он рекомбинантный! Это что же, я буду вводить себе ГМО? Прочитал в интернете, что эти продукты вызывают рак.

    Здравствуйте! Рекомбинантный инсулин ничем не отличается от природного. Для получения его используются генно-модифицированные бактерии.

    С помощью технологий генной инженерии производится вживление рекомбинантной ДНК, содержащей ген инсулина, в клетку кишечной палочки. Генно-модифицированные организмы размножаются и вырабатывают гормон. Препарат очень эффективен и отличается высокой степенью очистки.

    источник

    Инсулинома: симптомы, диагностика и лечение

    Инсулинома – это опухоль поджелудочной железы, вырабатывающая инсулин и имеющая симптомы гипогликемии. Это довольно редкое заболевание, однако, при появлении признаков низкого уровня сахара в крови у здорового человека, нужно задуматься именно о ней.

    Обычно поджелудочная железа вырабатывает инсулин в небольших количествах в течение дня, а также выбрасывает его дополнительной порцией во время приёма пищи. Клетки инсулиномы тоже синтезируют инсулин, но в больших количествах и независимо от приёма пищи.

    Инсулинома представляет собой одиночную округлую опухоль от полсантиметра до 7 см в диаметре. Она обычно находится в поджелудочной железе. Но в очень редких случаях может иметь и другие места локализации: печень, двенадцатиперстная кишка, селезёнка.

    • Чаще инсулинома – это доброкачественная опухоль, но в 10–30% она бывает злокачественной.
    • В 10–15% опухоль множественная.
    • Чаще встречается у женщин, чем у мужчин, средний возраст больных – 30–55 лет.
    • Крайне редко расположена вне поджелудочной железы – в 1% случаев.
    • В 10% случаев является частью синдрома множественных эндокринных неоплазий.

    Механизм развития и симптомы инсулиномы

    Причины появления инсулином до сих пор остаются неизвестными. До конца неясно, что провоцирует образование этой опухоли. Одной из версий являются мутации в генах клеток поджелудочной железы.

    У здорового человека в ответ на голодание снижается и уровень инсулина. При инсулиноме избыточное образование инсулина опухолью называется – гиперинсулинизмом, – это процесс, который не зависит от поступления пищи. Он приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Когда эта цифра становится ниже 3 ммоль/л, говорят о гипогликемии.

    Гипогликемия – это патологическое состояние, вызванное снижением уровня сахара в крови. При этом клеткам головного мозга не хватает источника энергии, глюкозы, что приводит к определённым расстройствам нервной системы. Гипогликемия также активирует все системы и органы, заставляя их вырабатывать гормоны, способствующие повышению уровня сахара в крови.

    Симптомы связанные с повышением уровня адреналина:

    • тревога;
    • повышенная потливость;
    • дрожь в теле;
    • сильное чувство голода;
    • холодный липкий пот;
    • учащённое сердцебиение;
    • сильная слабость.

    Симптомы связанные с голоданием головного мозга:

    • нарушение речи;
    • спутанность сознания;
    • головные боли;
    • двоение в глазах;
    • снижение памяти и интеллекта;
    • судороги;
    • галлюцинации;
    • недержание мочи и кала;
    • кома.

    Чаще приступы появляются рано утром, либо провоцируются физическими нагрузками, голодом, избыточным употреблением углеводов в пище. Больной просыпается в несвойственном ему состоянии, как бы «не в себе». Может быть резко заторможен, не понимать, где находится и что с ним происходит. Либо, наоборот, резко возбуждён, драчлив, агрессивен.

    Возможны судороги, напоминающие эпилепсию. В тяжёлых случаях происходит потеря сознания, вплоть до гипогликемической комы и смерти человека. Возможны инфаркты миокарда и инсульты.

    Неоднократные обмороки, а тем более судороги или кома, приводят к необратимым последствиям со стороны нервной системы – снижаются интеллект и память, возникает дрожь в руках, нарушается социальная активность.

    Обычно человек, страдающий инсулиномой, прибавляет в весе. Связано это с тем, что такой больной уже знает про свои утренние приступы и чувствует их приближение в течение дня. Он старается заесть такой эпизод чем-то сладким, порой употребляя углеводы в очень больших количествах.

    Диагностика инсулиномы

    Для диагностики инсулиномы используют следующие методы:

    • трёхдневная проба с голоданием;
    • анализ крови на инсулин во время эпизода гипогликемии;
    • визуализирующие методы – УЗИ, КТ, МРТ, ангиография, сцинтиграфия, ПЭТ.

    Трёхдневная проба с голоданием

    При подозрении на инсулиному, человеком, в первую очередь выполняется трёхдневная проба с голоданием. Её нужно обязательно проводить в стационаре, поскольку велик риск потери сознания.

    Голодание начинается после последнего приёма пищи. Во время пробы нельзя ничего есть, разрешается только пить воду. Через 6 часов, а далее – каждые 3 часа, производится забор крови на глюкозу. В начале пробы и при снижении уровня глюкозы до 2,8 ммоль/л также определяются уровни инсулина и С-пептида (С-пептид – это молекула, с которой связан инсулин во время хранения в поджелудочной железе).

    Обычно через 12–18 часов после начала голодания развивается приступ гипогликемии. Если уровень глюкозы в крови падает ниже 2,5 ммоль/л и появляются симптомы, проба считается положительной и прекращается. Если в течение 72 часов не развивается приступ и уровень сахара не падает ниже 2,8 ммоль/л, проба считается отрицательной.

    Во время пробы ожидается появление так называемой триады Уиппла, включающей в себя:

    • приступ гипогликемии натощак с нейропсихическими симптомами;
    • снижение уровня глюкозы во время приступа ниже 2,5 ммоль/л;
    • приступ проходит после внутривенного введения раствора глюкозы.

    Анализ крови на инсулин во время эпизода гипогликемии

    Если во время эпизода гипогликемии на фоне крайне низкого уровня глюкозы в крови определяется повышенный уровень инсулина, это является ещё одним критерием возможного наличия инсулиномы. Обычно вместе с инсулином определяют и уровень С-пептида. Поскольку они образуются из одной молекулы, количество инсулина должно соответствовать количеству С-пептида.

    Встречаются случаи, когда больные по некоторым причинам симулируют инсулиному, вводя себе инсулин извне в виде инъекций. В таких ситуациях обнаруживается нормальный уровень С-пептида, что помогает разобраться с диагнозом.

    Также рассчитывается индекс НОМА – это соотношение уровня инсулина к уровню глюкозы. Повышение индекса НОМА говорит о гиперинсулинизме и используется как дополнительный диагностический признак.

    Визуализирующие методы исследования

    Когда становится ясным, что человек страдает инсулиномой, необходимо обнаружить опухоль и удалить её, поскольку она опасна для жизни, а в небольшом проценте случаев является злокачественной. Помогают это сделать методы визуализации:

    1. Ультразвуковое исследование – самый простой и дешёвый метод, однако, не всегда информативный. Из-за маленьких размеров инсулиномы и особенностей расположения поджелудочной железы, опухоль бывает достаточно трудно обнаружить.

    Более достоверно УЗИ через стенку пищеварительного тракта, либо проводимое во время операции.

    Опухоль поджелудочной железы

    1. КТ и МРТ – компьютерная и магнитно-резонансная томография. Достаточно качественные методы. Инсулинома с большой вероятностью обнаруживается, если расположена в типичном месте. Также эти методы используют для поисков нетипично расположенных инсулином.
    2. Агиография. В некоторых случаях возможно забрать кровь из вен, отходящих от поджелудочной железы. Это делают во время исследования сосудов с контрастным веществом – ангиографии. Таким образом удостоверяются в том, что опухоль расположена в поджелудочной железе, а не в других органах.
    3. Сцинтиграфия поджелудочной железы – метод исследования, когда человеку вводятся радиоактивные изотопы. Изотопы избирательно поглощаются опухолью, и она становится видна на экране.
    4. ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография – также один их радионуклидных методов диагностики, самый современный на сегодняшний день.

    Синдром множественных эндокринных неоплазий

    При обнаружении инсулиномы в обязательном порядке больной обследуется дополнительно, поскольку в 10% случаев это заболевание является частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдрома) I типа. МЭН-синдром I типа – это сочетание нескольких эндокринных синдромов и опухолей – поражение паращитовидных желез, опухоль гипофиза, опухоль поджелудочной железы, поражение надпочечников, возможно опухолевое поражение других органов.

    Лечение инсулиномы

    После обнаружения инсулинома должна быть удалена. Если опухоль расположена в поджелудочной железе, удаляют часть железы вместе с ней. При поражении других органов выполняются операции на них.

    Во время подготовки к операции проводится лечение эпизодов гипогликемии, глюкоза вводится внутривенно, либо принимается больным в виде таблеток.

    При неоперабельных опухолях больному назначается препарат, блокирующий действие инсулина – октреотид. В случае обнаружения злокачественной опухоли и её метастазов, проводится химиотерапия.

    После оперативного лечения прогноз благоприятный. Как правило, рецидивов не случается.

    источник

    Иммуногенность препаратов инсулинов: краеугольный камень в оценке безопасности

    *Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

    Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

    Биологические лекарственные препараты в силу своей белковой природы способны вызывать развитие иммунного ответа (ИО) (обладают иммуногенностью). Риски развития ИО определяются как свойствами препарата, так и особенностями пациента, получающего препарат. Последствия развития ИО варьируют по выраженности от преходящего появления антител до тяжелых, угрожающих жизни состояний. Препараты инсулина являются биологическими лекарственными препаратами и, несмотря на то, что риск развития ИО при введении современных генно-инженерных человеческих инсулинов и аналогов человеческого инсулина невысок, при разработке новых препаратов необходимо учитывать все возможные риски, ассоциированные со свойствами препарата. В настоящем обзоре приведена информация об особенностях выбора популяции для проведения клинических исследований оригинальных и биоподобных препаратов инсулина на основании пациент-ассоциированных факторов риска развития ИО (иммунный статус, возраст, наличие антител на старте терапии), и особое внимание уделено аспектам изучения препарат-ассоциированных факторов иммуногенности: первичной структуре инсулина, наличию примесей и вспомогательных веществ в препарате, режиму его введения. На примере биоподобных препаратов инсулина рассмотрен соответствующий международным регуляторным требованиям подход к обеспечению безопасности биоподобных препаратов (соответствующие физико-химические тесты и сравнительные исследования иммуногенности).

    Ключевые слова: инсулин, биоаналоги, иммуногенность, иммунный ответ, антитела.

    Для цитирования: Мосикян А.А., Бабенко И А.Ю. Иммуногенность препаратов инсулинов: краеугольный камень в оценке безопасности // РМЖ. 2019. №4. С. 32-37

    Immunogenicity of insulin preparations: a keystone to safety assessment

    A.A. Mosikian 1,2 , A.Yu. Babenko 1 , I.E. Makarenko 2

    1 Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg

    2 LLC “Geropharm”, Saint Petersburg

    Having protein nature, biological preparations can cause an immune response development (IRD) in patients. IRD risks are determined by both the drug properties and the patient’s characteristics receiving the drug. The consequences of IRD vary in severity from the antibody transient occurrence to life-threatening conditions. Insulin preparations are biological medicinal products. Despite the low IRD risk during the administration of modern biosynthetic and human insulin analogues, all the possible drug-associated risks should be taken into account. This review contains information on the population selection for clinical trials of original and biosimilar insulin preparations based on patient-associated IRD risks (immune status, age, antibodies at treatment onset). Much attention is given to drug-associated immunogenicity factors: primary insulin structure, adjuvants and excipients presence, and its administration regim en. An approach to ensuring the biosimilar preparations safety that meets the international regulatory requirements was considered (by the relevant physicochemical tests and comparative immunogenicity studies), using the example of biosimilar insulin preparations.

    Keywords: insulin, biosimilar, immunogenicity, immune response, antibodies.

    For citation: Mosikian A.A., Babenko A.Yu., Makarenko I.E. Immunogenicity of insulin preparations: a keystone to safety assessment. RMJ. 2019;4:32–37.

    В обзоре приведена информация об особенностях выбора популяции для проведения клинических исследований оригинальных и биоподобных препаратов инсулина, особое внимание уделено аспектам изучения препарат-ассоциированных факторов иммуногенности.

    Введение

    Генно-инженерный инсулин человека и аналоги инсулина человека являются биотехнологическими лекарственными препаратами (БЛП), т. е. производятся с использованием технологии рекомбинантной ДНК и являются белками по своей структуре. Будучи белковыми препаратами, БЛП могут вызывать нежелательный иммунный ответ (ИО). Способность БЛП вызывать ИО называется иммуногенностью [1]. Развитие ИО осуществляется преимущественно через гуморальные механизмы и может объективно отслеживаться по концентрации или титру образующихся в ответ на введение препарата антител (АТ) [2]. Для всех БЛП характерно наличие 3 типов АТ: 1-й — АТ, которые не оказывают никакого влияния на эффективность и безопасность; 2-й тип — элиминирующие антитела, изменяющие фармакокинетику препарата; 3-й тип — нейтрализующие АТ, вызывающие конформационные изменения и, как следствие, эффективность БЛП [3].

    Последствия ИО на БЛП значительно варьируют и проявляются изменениями от преходящего появления АТ без клинических проявлений и вплоть до тяжелых, угрожающих жизни состояний. Потенциальными клиническими последствиями нежелательного ИО на БЛП в целом являются снижение эффективности препарата, тяжелые общие иммунные реакции, включая анафилаксию, а для БЛП, применяемых в качестве заместительной терапии, — потенциальная перекрестная реактивность с эндогенным аналогом, если продукция этого аналога сохранилась [1].

    За время своего существования препараты инсулина прошли эволюцию от природного инсулина, получаемого из поджелудочной железы домашних животных, до рекомбинантных препаратов и аналогов человеческого инсулина [4].
    Если ранее применение препаратов сопровождалось развитием таких нежелательных явлений, как аллергические реакции, отсутствие эффективности и частые гипогликемии [5], то применение аналогов инсулина практически решило эту проблему [6]. Тем не менее вопрос исследований иммуногенности инсулинов остается открытым в связи с высокой социальной значимостью сахарного диабета (СД) и наличием ряда препарат-специфических проявлений ИО. Данный обзор включает основную информацию по предикторам развития ИО, а также методам доклинического и клинического изучения иммуногенности инсулинов.

    Клинические проявления развития ИО на фоне инсулинотерапии

    Поскольку инсулин является жизненно необходимым, потеря эффективности экзогенного инсулина или возникновение перекрестной реактивности с эндогенным инсулином вследствие развития ИО являются крайне значимыми с клинической точки зрения. Поскольку выраженный ИО на введение современных аналогов инсулина человека и генно-инженерных человеческих инсулинов встречается достаточно редко, количество наблюдаемых случаев клинических проявлений ИО невелико, появление АТ в большинстве случаев не сопряжено с появлением клинической картины и остается только лабораторной находкой [7].

    Тем не менее в случае развития клинической симптоматики ИО на вводимый экзогенный инсулин, помимо возможных неспецифических для инсулина нежелательных явлений (например, реакций гиперчувствительности), появление АТ к инсулину может быть ассоциировано с нарастанием АТ-ассоциированной инсулинорезистентности [8–10], с повышением риска развития гипогликемии, преимущественно в ночное время [8, 9, 11–13], и иногда — с повышением вариабельности гликемии и ухудшением метаболического контроля [14].

    Широко используемые конечные точки эффективности (уровень гликированного гемоглобина или среднесуточное значение гликемии) в большинстве случаев оказываются нечувствительны к факту развития ИО [14], поскольку образующиеся АТ связываются с молекулами экзогенного инсулина обратимо. Когда экзогенный инсулин находится в связанном с АТ состоянии, его действие снижается за счет «деактивации» связанных молекул, что ведет к развитию гипергликемии и повышению потребности в инсулине (АТ-ассоциированная инсулинорезистентность). При незначительном изменении рН связь АТ с молекулой инсулина нарушается, и «освобожденные» молекулы инсулина оказываются резервуаром, который не был учтен при расчете дозы очередной инъекции, что в итоге приводит к гипогликемии на фоне избытка активного инсулина [7, 15]. Было показано, что частота развития гипогликемических эпизодов выше у пациентов с развитием ИО по отношению к введению экзогенного инсулина [16].

    Таким образом, при повышенной суточной вариабельности гликемии показатель среднесуточной гликемии или уровня гликированного гемоглобина остается нечувствительным к наличию АТ-опосредованных колебаний в действии вводимого инсулина. Несмотря на повышение вариабельности уровня гликемии, в большинстве клинических исследований было показано отсутствие взаимосвязи между наличием микрососудистых осложнений СД и наличием антиинсулиновых АТ [14].

    Кроме АТ, связывающих экзогенный инсулин, при развитии ИО на фоне инсулинотерапии могут вырабатываться нейтрализующие АТ, способные также связать молекулы эндогенного инсулина [2, 17, 18], формируя дополнительную АТ-ассоциированную инсулинорезистентность у пациентов с СД.

    Возможные негативные последствия развития ИО требуют от производителей БЛП, в т. ч. оригинальных и биоаналогичных инсулинов, изучать иммуногенность разрабатываемых препаратов с целью обеспечения безопасности пациентов. Риск развития ИО может быть обусловлен рядом факторов, связанных как с самим пациентом, так и с характеристиками БЛП [2, 3].

    Пациент-ассоциированные факторы, связанные с развитием ИО

    Одним из ключевых пациент-ассоциированных факторов, определяющих риск развития ИО у пациента, является его иммунный статус: по сравнению с риском развития ИО у здоровых добровольцев, у пациентов с иммунной супрессией риск будет ниже (в т. ч. при иммунной супрессии, вызванной приемом лекарственных препаратов, например, метотрексата), а у пациентов с повышенной иммунной реактивностью (например, при наличии аутоиммунного заболевания) — выше [2].

    Так, например, при использовании препаратов инсулина риск развития ИО на экзогенный инсулин у пациентов с СД 1 типа будет выше, чем у пациентов с СД 2 типа, в силу аутоиммунной природы СД 1 типа, при этом при проведении анализа образования АТ будет возможно разделить аутоантитела и антитела к экзогенному инсулину на основании характеристик их связывания с инсулином [19].

    Другим пациент-ассоциированным фактором развития ИО является возраст пациента. Ранее было показано, что риск развития ИО в ответ на введение инсулина у инсулин-наивных пациентов (т. е. не получавших инсулин ранее) уменьшается на 3% на каждый прожитый год [20], однако механизм, лежащий в основе этого явления, до конца не ясен; на данный момент предполагается, что с возрастом снижается иммунологическая реактивность [7].

    Наличие АТ при старте терапии. Пациенты, которые ранее получали любой экзогенный инсулин, могут исходно иметь АТ к инсулину, поэтому при изучении иммуногенности препаратов инсулина всем пациентам обязательно должно проводиться базовое определение наличия антиинсулиновых АТ [2].

    Генетический фактор. Некоторые варианты главного комплекса гистосовместимости (HLA) также могут быть ассоциированы с большим риском развития ИО при введении инсулина, однако полученные к настоящему моменту данные противоречивы и относятся преимущественно к животным инсулинам и устаревшим препаратам человеческого инсулина [21–24].

    Все эти факторы учитываются при планировании клинических исследований оригинальных инсулинов и исследований сравнительной иммуногенности биосимиляров. Это находит отражение в критериях включения и невключения пациентов, в перечнях разрешенной и запрещенной сопутствующей терапии, при рандомизации и последующем статистическом анализе данных для того, чтобы учесть особенности всех субпопуляций и исключить влияние факторов, связанных с пациентом, на результаты и выводы исследования.

    Препарат-ассоциированные факторы, связанные с развитием ИО

    Происхождение инсулина и первичная структура молекулы. Вероятность развития ИО при введении бычьего или свиного инсулина значительно выше, чем при введении генно-инженерного человеческого инсулина или аналогов инсулина человека. Выраженность ИО в данном случае определяется величиной различий в структуре молекулы экзогенного и эндогенного инсулина [25]. Переход к человеческим инсулинам и эволюция системы очистки привели к выраженному снижению иммуногенности препаратов инсулина, однако генно-инженерный инсулин человека, хоть и в меньшей степени, чем животные инсулины, способен вызвать ИО при введении [26], вероятнее всего, в силу иных, нежели молекулярная структура, причин (например, вспомогательных компонентов и примесей) [2, 14].

    Аналоги инсулина человека в целом обладают иммуногенностью, сопоставимой с таковой генно-инженерного человеческого инсулина [27–30]. Данные непрямых сравнений иммуногенности не позволяют сказать, какие из аналогов инсулина человека являются наиболее иммуногенными: в одном исследовании было показано, что наиболее выраженный ИО развивается при введении инсулинов гларгин и аспарт [31], тогда как данные других клинических исследований опровергают это утверждение [29, 32]. Подобная неоднозначность, вероятнее всего, связана с различиями в методике регистрации образования АТ и будет разрешена с усовершенствованием и приведением аналитических методик к единообразию [7].

    Примеси с адъювантной активностью. Одним из основных предикторов развития ИО являются производственные примеси микроорганизма-продуцента (чаще — бактерии), с помощью которого был произведен инсулин. Эти примеси являются антигенами, на которые реагируют рецепторы антигенпрезентирующих клеток или В-лимфоцитов, что в итоге приводит к образованию АТ [33, 34].

    К основным производственным примесям относятся липополисахариды, β-глюкан, флагеллин, ДНК/РНК, фрагменты белков продуцентов (HCP) и др. [34–37]. Следует отметить, что еще 20 лет назад не было четких руководств для оценки данных примесей [38]. С этой точки зрения биосимиляры инсулинов, выпускаемые после оригинальных препаратов, находятся в более выигрышном положении, поскольку в настоящее время для рутинного анализа доступны простые в использовании методы, с помощью которых можно количественно определять низкие уровни примесей, тем самым обеспечивая качество выпускаемых инсулинов [38].

    Вспомогательные вещества используются для сохранения конформации молекулы инсулина, препятствуют деградации белка и применяются для достижения необходимых фармакологических свойств, но при этом они могут влиять на иммуногенность инсулина [2].

    Одной из наиболее распространенных модификаций инсулинов является добавление нейтрального протамина Хагедорна (НПХ), представляющего собой белок форели. Добавление НПХ к инсулину приводит к изменению его фармакокинетических свойств путем формирования кристаллов, которые пролонгируют время всасывания инсулина из подкожно-жировой клетчатки. Таким образом, удается получить инсулины средней продолжительности действия и миксы — готовые смеси инсулинов разной продолжительности действия. Подобная технология используется как для человеческих инсулинов (Ринсулин ® НПХ, Хумулин ® НПХ), так и для аналогов человеческого инсулина (НовоМикс ® ).

    Несмотря на широкое применение, наличие НПХ потенциально может привести к развитию ИО. Например, среди лекарственных препаратов инсулин растворимый, инсулин изофан НПХ и инсулин двухфазный по данному параметру наибольшая иммуногенность ожидается у препарата инсулин изофан НПХ, поскольку в данном ряду он содержит наибольшее количество протамина.

    Путь введения, доза и частота введения. Подкожный, внутрикожный и ингаляционный пути введения ассоциированы с большим риском развития ИО по сравнению с таковым при внутримышечном или внутривенном (наименее иммуногенном) введении того же БЛП, при этом риск развития ИО повышается с увеличением частоты введения БЛП [2]. Так, например, было показано, что режимы непрерывной подкожной инфузии и множественных инъекций высокоочищенного свиного инсулина ассоциированы с большей выработкой АТ, нежели двукратное введение препарата [39], а ингаляционные инсулины обладают большей иммуногенностью, чем инсулины для подкожного введения [40–43].

    Препарат-ассоциированные факторы могут быть модифицированы и до некоторых пределов учтены при производстве препарата инсулина, и именно они могут определять различия в иммуногенности биосимилярного и оригинального препаратов.

    Доказательство биоаналогичности препаратов инсулина

    Биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог) содержит молекулу с такой же первичной структурой, что и оригинальный БЛП. Однако в связи со способностью белков образовывать вторичные, третичные и четвертичные конформации, а также в связи с особенностями процесса производства БЛП с участием биологических источников вещества доказательство биоаналогичности инсулина, в соответствии с международными нормами и российским законодательством [1, 3], включает в себя не только сравнительное исследование эффективности и безопасности, но и физико-химические тесты (ФХТ), а также оценку биологической активности in vitro.

    ФХТ при доказательстве биоаналогичности придается особое значение, поскольку, как было показано выше, структура молекулы, примеси и вспомогательные вещества являются препарат-ассоциированными факторами, определяющими иммуногенность, путь и частота введения оригинального препарата и его биоаналога одинаковы, а влияние пациент-ассоциированных факторов в рандомизированных контролируемых испытаниях полностью нивелируется (становится равно выраженным в группах оригинального и биоаналогичного препаратов).

    Роль ФХТ в доказательстве биоаналогичности столь высока, что в определенных случаях допускается не проводить сравнительное исследование иммуногенности оригинального препарата и биоаналога на предрегистрационном этапе [1]. Новый биоаналогичный инсулин допустимо регистрировать на основании сопоставимых профилей примесей и вспомогательных веществ биоаналога и оригинального препарата, а также доказывающих его биоаналогичность физико-химических исследований и доказанной сопоставимой эффективности в in vitro фармакодинамических исследованиях и сравнительных исследованиях эффективности с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа. Эти данные дают достаточную гарантию того, что можно ожидать одинаковую частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций, которые опосредуются чрезмерными фармакологическими эффектами (например, гипогликемия) и/или развитием ИО [1].

    Перечень ФХТ, проводимых для доказательства био­аналогичности, может незначительно различаться в зависимости от препарата, но эти тесты должны быть взаимодополняющими и ортогональными, т. е. разными методами, направленными на оценку одного и того же показателя, что позволяет его оценить максимально точно и исключить ошибку определения. ФХТ проводятся как на активной фармацевтической субстанции (в данном случае — самой молекуле инсулина, действующем веществе готовой лекарственной формы препаратов инсулина), так и на готовой лекарственной форме с целью подтверждения отсутствия изменений, связанных с процессом ее производства.

    К основным ФХТ относятся определение молекулярной массы методом хромато-масс-спектрометрии, определение аминокислотного состава, определение С- и N-концевых аминокислотных последовательностей, пептидное картирование (идентификация фрагментов молекулы), исследование вторичной структуры методом инфракрасной спектрометрии, подтверждение вторичной структуры методом кругового дихроизма, анализ третичной структуры белка (агрегации) методом аналитического ультрацентрифугирования, подтверждение пространственной структуры методом ядерно-магнитного резонанса, исследование четвертичной структуры белка, определение содержания белков ДНК штамма-продуцента инсулина, определение содержания свободного цистеина, изучение посторонних примесей, определение изоэлектрической точки и изучение термической денатурации методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

    ООО «Герофарм» при создании биоаналогов инсулина проводит все необходимые ФХТ. По результатам ФХТ, проводившихся для сравнения препаратов Ринсулин ® Р, Ринсулин ® НПХ, Ринсулин ® Микс 30/70, РинЛиз, РинЛиз Микс 25 и РинГлар с соответствующими им оригинальными препаратами, были доказаны идентичные физико-химические свойства биоаналогов.

    Сравнительные исследования иммуногенности биоаналогов инсулинов

    Несмотря на возможность не проводить сравнительные исследования иммуногенности на предрегистрационном этапе и перенести их на пострегистрационный период,
    ООО «Герофарм» было принято решение об их проведении до регистрации препаратов. На момент написания данного обзора сравнительные исследования иммуногенности завершены (Ринсулин ® НПХ и Хумулин ® НПХ) или завершаются (РинЛиз Микс 25 и Хумалог ® Микс 25; РинГлар и Лантус ® СолоСтар ® ); предоставление в Мин-
    здрав РФ отчета о проведении клинического исследования для препаратов РинЛиз Микс 25 и РинГлар планируется на май — июнь 2019 г.

    Основной целью сравнительных исследований иммуногенности является демонстрация того, что иммуногенность биоаналога не превышает таковую у оригинального БЛП. Назначение препаратов в течение 6 мес. является достаточным, поскольку ИО на введение экзогенного инсулина развивается в меньшие сроки [1]. В связи с тем, что развитие ИО при лечении генно-инженерными инсулинами человека или аналогами человеческого инсулина происходит достаточно редко, актуальные регуляторные нормы не требуют достигать высокой мощности исследования (за счет набора тысяч пациентов в каждую группу) [1], и для расчета размера выборки как в России, так и в мире обычно используются данные ожидаемой сравнительной эффективности препаратов [44, 45].

    Сравнительные исследования иммуногенности инсулинов планируются таким образом, чтобы пациент-ассоциированные факторы иммуногенности не искажали интерпретацию результатов и чтобы при проведении анализа данных была возможность изучить потенциальное влияние антиинсулиновых АТ (при их обнаружении) на контроль гликемии, потребность в инсулине и безопасность, особенно на развитие местных и системных реакций гиперчувствительности.

    Важное место в исследовании иммуногенности занимает определение АТ, обладающих нейтрализующей активностью, поскольку именно они влияют на эффективность и безопасность лекарственного препарата. В случае инсулинов, как и большинства БЛП, определение нейтрализующих АТ проводят с использованием in vitro модели, характеризующей механизм фармакологического действия препарата. Для инсулина это активация инсулинового рецептора. Наличие нейтрализующих АТ снижает степень активации рецептора, что регистрируется как критерий развития у пациента ИО.

    В таблице 1 представлена информация о проведенных ООО «Герофарм» сравнительных исследованиях иммуногенности биоаналогов и соответствующих оригинальных препаратов инсулина.

    Заключение

    В настоящее время в связи с отказом от использования инсулинов, полученных от животных, иммуногенный потенциал инсулинов главным образом обусловлен показателями качества препаратов, определяемых на физико-химических и доклинических стадиях изучения. Современные методы анализа и очистки БЛП позволяют практически полностью исключить различия в способности формирования АТ между оригинальным и воспроизведенным препаратами. Окончательное подтверждение отсутствия данных различий получается в ходе проведения клинических исследований иммуногенности.

    Конфликт интересов: Бабенко А.Ю. заявляет об отсутствии конфликта интересов. Мосикян А.А. и Макаренко И.Е. являются сотрудниками ООО «Герофарм».

    Только для зарегистрированных пользователей

    источник

    Читайте также:  Половые гормоны при булимии